一、肝纖維化組織學與血清標志之間的關系（論文文獻綜述）
沈小飛[1]（2021）在《FibroTouch聯(lián)合肝臟血清生化指標評估HBeAg陰性慢乙肝進展期肝纖維化的臨床研究》文中研究說明研究背景:各種慢性肝臟疾病患者的治療和預后與肝臟纖維化程度具有密切關聯(lián),而肝臟纖維化通過誘發(fā)的肝內(nèi)結締組織異常增生,進一步影響了肝臟的結構及其功能[1,2]。其中最主要是持續(xù)的肝損害因素將引起持續(xù)性慢性炎癥,激活肝臟內(nèi)的肝星狀細胞[3]。這種細胞導致原有肝臟結構的改變,破壞了肝內(nèi)外正常血流動力學以及引起肝功能異常,進而肝纖維化進一步向肝失代償、肝硬化及肝癌方向進展[4]。因此,及時準確的診斷肝臟纖維化程度,同時采取有效干預策略對于患者自身遠期肝纖維化具有先阻斷、后逆轉的臨床意義[5]。一直以來臨床均采用肝活檢來診斷和評估肝纖維化程度。然而。肝活檢也存在許多不足之處,如不能提供關于疾病是進展、倒退還是靜止的信息[1]。然而,肝活檢技術的眾多不足,也間接催生了臨床中一大類具有無創(chuàng)性特征,還具備較為準確診斷肝纖維化程度的新方式。瞬時彈性成像技術（Fibrotouch）為臨床提供了可靠、及時與動態(tài)的肝纖維化診斷、監(jiān)測的新方式[6]。本研究擬通過瞬時彈性成像技術與血清標志物聯(lián)合診斷HBeAg陰性乙肝患者的進展期肝纖維化程度,現(xiàn)報告如下。實驗目的:降低進展期肝纖維化患者肝組織活檢的必要性,降低肝活檢風險,并為臨床提供可靠、及時與動態(tài)的診斷、監(jiān)測及評估進展期肝纖維化的無創(chuàng)檢測方法。實驗方法:選取2017年1月至2019年10月期間,在我院診治的HBeAg陰性慢性乙肝患者共計108例,此類患者作為本次探究對象。納入標準:1、本實驗中HBeAg陰性慢性乙肝的研究對象診斷要求滿足《慢性乙肝防治指南（2019版）》中的診斷標準。2、慢性乙肝病程>1年。按照組織學分期將研究對象分為進展期纖維化組（≥S2期）與非顯著纖維化組（<S2期）。本實驗進行前,已經(jīng)過我院醫(yī)學倫理委員會批準修改同意,所有參與實驗研究對象均自愿參加,并與研究對象本人簽署知情同意書。[7]檢查方法:1、常規(guī)二維超聲檢查:獲取患者腹部肝臟超聲二維圖像,選擇好適當?shù)膹椥詸z測位置。2、Fibrotouch成像檢查:利用Fibrotouch成像設備進行檢測,設定好各項參數(shù)后觸發(fā)彈性成像功能,測得肝臟感興趣區(qū)域硬度值。3、實驗室檢查指標:檢測方式按照各自試劑檢測盒的說明書進行操作。4、病理學檢查:肝臟活檢要求粗針穿刺,標本長度須在1.0cm以上。術后病理組織送檢,每名患者肝臟纖維化程度根據(jù)《肝纖維化診斷及治療共識（2019年）》的MERAVIR評分系統(tǒng)的病理學診斷標準。統(tǒng)計學處理:本次實驗中,所有研究對象資料均采用統(tǒng)計學軟件SPSS20.0軟件,采取統(tǒng)計學分析及作圖。對本實驗數(shù)據(jù),以均數(shù)±標準差的方式來表示各組連續(xù)變量,對于不同分組間比較采用Kruskal-Wallis單因素方差分析。對于各等級分組間運用受試者工作特征曲線評價組間肝臟硬度值最大曲線下面積,并依據(jù)Yuden指數(shù)最大取得各組間的最佳截斷值。結果:一、在本研究中,隨肝活檢纖維化組織學分級增加,研究對象的楊氏模量值LSM也隨之增加。進展期纖維化組的肝硬度值LSM與肝活檢分級之間的spearman相關系數(shù)是0.71（P=0.00）,而非顯著纖維化組（<S2期）為0.64（P<0.05）。二、同時,在實驗中,對進展期纖維化組（≥S2期）與非顯著纖維化組（<S2期）采用多元回歸分析研究LSM、HA、LN、IV-C、PCIII、AST及ALT等實驗室指標對HBeAg陰性乙肝患者肝纖維化相關因素,其中LSM、HA、LN與IV-C是肝臟纖維化程度的影響因素（P<0.05）。結論:LSM與HA及AST評估相結合后診斷肝纖維化程度,發(fā)現(xiàn)可辨別出S2-S3期肝纖維化程度患者,減少患者活檢必要性,提供動態(tài)無創(chuàng)評估肝纖維化的方式。
梁程飛[2]（2020）在《兒童慢性乙型肝炎非侵襲性肝纖維化診斷模型的探索》文中研究表明背景:雖然在成人慢性乙型肝炎患者中已經(jīng)有了一些無創(chuàng)的檢測肝纖維化的血清標志物,但針對兒童患者的相應有效標志物卻很少。目的:評估現(xiàn)有的無創(chuàng)方法,并探討其他可能的參數(shù),以診斷兒童慢性乙肝肝纖維化。方法:我們回顧性納入57名接受過肝臟活檢的慢性乙肝兒童。采用Scheuer組織學評分系統(tǒng)對肝活檢標本的炎癥分級和纖維化分期進行評估。我們分析了不同肝纖維化分期的臨床、血液、生化、病毒參數(shù)的差異,并同時進行相關分析。采用單因素和多因素logistic回歸分析,探討診斷S≥2的新模型。采用受試者工作特性（ROC）曲線分析評估非侵入性檢測,包括天門冬氨酸轉氨酶（AST）與血小板比率指數(shù)（APRI）、FIB4指數(shù)和伽瑪-谷氨酰胺轉肽酶（GGT）與血小板比率（GPR）,并與新模型進行比較。結果:組織學分析顯示,壞死性炎癥和纖維化在年齡較大或男性兒童中更為嚴重。Spearman秩相關分析表明纖維化分期與年齡,GGT呈正相關,而與ALP呈負相關（相關系數(shù)分別為0.4、0.35、-0.322）。單變量和多變量Logistic回歸分析表明,年齡、GGT和ALP是S≥2的獨立因子,然后輸出一個等價轉換模型P=e^[0.289*年齡（y）+0.032*GGT（U/L）-0.031*ALP（U/L）+3.721]。對于顯著性纖維化的診斷,FIB4和GPR的ROC曲線（AUC）下面積分別為0.802和0.705,APRI無統(tǒng)計學意義。FIB4和GPR的敏感度（Se）、特異度（Sp）、陽性預測值（PPV）、陰性預測值（NPV）、陽性似然比（LR+）、陰性似然比（LR-）分別為90.5%、66.7%、61.3%、92.3%、2.7、0.14和47.6%、91.7%、77.0%、75.0%、5.7、0.57。新模型對于診斷顯著纖維化的AUC為0.893,Se=81.0%,Sp=88.9%,PPV=80.9%,NPV=88.9%,LR+=7.3,LR-=0.21,表現(xiàn)優(yōu)于FIB4和GPR。結論:由年齡、GGT和ALP構成新的非侵入性模型對于顯著的纖維化有很好的診斷能力,優(yōu)于FIB4以及GPR等模型,該模型有望成為指導兒童CHB治療和隨訪的一個良好指標。
楊晶晶[3]（2021）在《DNMT3A介導LncRNA ANRIL甲基化促進肝纖維化的分子機制》文中研究表明研究背景肝纖維化（Liver fibrosis）是各種損傷因素引發(fā)的持續(xù)性損傷修復反應,導致肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix,ECM）的異常沉積,進一步引發(fā)肝臟結構和肝功能異常改變的一種病理過程。目前臨床上肝纖維化的治療效果不佳,嚴重危害人類的生命健康。因此,闡明肝纖維化的發(fā)病機制,具有重要臨床意義。研究證實,活化的肝星狀細胞（Hepatic stellate cells,HSCs）是肝臟合成ECM的主要細胞,肝星狀細胞活化增殖是肝纖維化形成的中心環(huán)節(jié)。在各種損傷刺激下,HSCs由靜止的、儲存維生素A的細胞向增生的、成纖維的肌成纖維細胞的轉分化,并分泌α-平滑肌肌動蛋白（Alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、I型膠原（Collagen I,Col1a1）等,產(chǎn)生促纖維化的細胞因子如轉化生長因子（Transforming growth factor-β1,TGF-β1）、血小板源性生長因子（Platelet derived growth factor-BB,PDGF-BB）等現(xiàn)已被公認為肝纖維化的主要驅動因素。然而,到目前為止,關于調(diào)控HSCs增殖和肝纖維化發(fā)病的分子機制不詳,因此,探究肝纖維化發(fā)病過程中HSCs增殖的分子作用機制對預防和治療肝纖維化意義重大。各種因素參與調(diào)控HSCs增殖,表觀遺傳修飾DNA甲基化是重要的表觀遺傳標記,在肝纖維化形成過程中起關鍵作用。本課題組研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化參與調(diào)控HSCs增殖,但是作為DNA甲基化轉移酶之一的DNMT3A在肝纖維化的發(fā)病過程中起著怎樣的調(diào)控作用,仍不明確。此外,研究表明,表觀遺傳學修飾長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA,Lnc RNA）具有調(diào)控HSCs增殖的作用,INK4基因座中反義非編碼RNA（Antisense Non-Coding RNA in the INK4 Locus,ANRIL）是已知的具有調(diào)控細胞活化增殖功能的關鍵分子之一。文獻報道Lnc RNA ANRIL可通過介導細胞增殖通路相關蛋白的表達調(diào)控細胞增殖活性。但是,關于Lnc RNA ANRIL如何調(diào)控HSCs增殖的具體分子機制不清,有待闡明?；贒NMT3A與Lnc RNA ANRIL兩種表觀遺傳修飾方式如何調(diào)控HSCs增殖,兩者之間相互作用、作用靶點和調(diào)控方式,需要深入闡明。本文將探究DNMT3A介導Lnc RNAANRIL甲基化在肝纖維化中的分子機制,以期為臨床肝纖維化的治療提供科學依據(jù)、新的分子診斷指標和干預靶點。本研究收集臨床肝纖維化患者血清及組織標本,并采用經(jīng)典的四氯化碳（CCl4）皮下注射建立小鼠肝纖維化模型為體內(nèi)研究對象,以肝星狀細胞HSCs為體外研究對象,應用熒光原位雜交、甲基化特異性PCR（MSP）、5-溴脫氧尿嘧啶核苷（Brd U）熒光染色等技術,進行DNMT3A介導Lnc RNA ANRIL甲基化在肝纖維化中的分子機制研究。全文共分三個部分:第一部分臨床肝纖維化患者樣本中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的差異表達目的:闡明DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I在臨床患者肝纖維化樣本中的差異表達。方法:選取安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝膽外科慢性肝病患者20例。所有患者均簽署剩余標本使用知情同意書。分組:根據(jù)肝穿刺活檢病理學診斷有無合并纖維化癥狀分為對照組（無纖維化組）和纖維化組各10例,肝穿刺活檢病理學診斷參照《肝纖維化診斷及治療共識（2019）》。并記錄患者的相關信息,如年齡、性別等,嚴格按照安徽醫(yī)科大學生物醫(yī)學倫理委員會要求執(zhí)行,收集血清及肝組織樣本待測。（1）檢測肝纖維化患者血清中AST、ALT、HA的含量變化;（2）HE染色觀察肝纖維化患者肝臟組織病理學改變;（3）Masson染色及天狼猩紅染色觀察肝纖維化患者肝臟組織膠原沉積改變;（4）Western blotting及免疫組織化學實驗檢測DNMT3A、肝纖維化標志蛋白α-SMA、Collagen I在肝纖維化患者肝臟組織中的差異表達;（5）RT-qPCR檢測DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在肝纖維化患者肝臟組織中的差異表達。結果:1.臨床患者肝纖維化組織中DNMT3A表達顯著升高,ANRIL表達明顯降低（1）肝纖維化組血清中AST/ALT比值、HA的含量與對照組相比明顯增加;（2）與對照組相比,肝纖維化組肝組織中膠原沉積明顯增多、炎性浸潤增加,纖維化改變顯著;（3）肝纖維化組肝組織中DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白的表達較對照組顯著增高;（4）肝纖維化組肝組織中DNMT3A、α-SMA、Collagen I m RNA的表達較對照組顯著增高,而ANRIL m RNA的表達則顯著降低。（5）相關性Preason分析結果顯示:肝纖維化患者組織中DNMT3A和α-SMA的相對表達呈現(xiàn)明顯正相關,ANRIL和α-SMA的相對表達呈現(xiàn)明顯負相關。小結:DNMT3A高表達與ANRIL低表達以及肝臟功能受損,可能與肝纖維化患者纖維化形成有關。第二部分小鼠肝纖維化組織和肝星狀細胞中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的表達及ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平目的進一步闡明小鼠肝纖維化組織和肝星狀細胞中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的表達及ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平。方法1.30只雄性小鼠（18～22g）隨機分為2組:正常組15只、CCl4處理組15只。自處理之日開始,除正常組給予橄欖油（1 ml/kg）皮下注射外,其他各組小鼠皮下注射50%CCl4橄欖油溶液（1 ml/kg）每周2次,共12周;直至第12周結束,建模過程中注意觀察并記錄小鼠體重變化,于造模滿12周時,麻醉后留取肝臟組織和血液標本,檢測相關指標。（1）檢測肝纖維化小鼠血清中AST、ALT、HA、TGF-β1的含量變化;（2）HE染色觀察小鼠肝纖維化組織病理學改變;（3）Masson染色及天狼猩紅染色觀察小鼠肝纖維化組織膠原沉積改變;（4）Western blotting及免疫組織化學實驗檢測DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在小鼠肝纖維化組織中的表達;（5）RT-qPCR檢測DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在小鼠肝纖維化組織中的表達;（6）FISH檢測ANRIL在小鼠肝纖維化組織中的表達;（7）MSP檢測小鼠肝纖維化組織中ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平。2.體外以肝星狀細胞HSCs為研究對象,使用細胞因子TGF-β1（5ng/ml）誘導刺激HSCs增殖,建立體外HSCs增殖模型,進行以下實驗:（1）檢測TGF-β1處理HSCs后上清液中HA和PIIIP的含量變化;（2）Western blotting及免疫熒光實驗檢測DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在TGF-β1處理HSCs中的差異表達;（3）RT-qPCR檢測DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在TGF-β1處理HSCs中的差異表達;（4）應用MTT、CCK8以及Brd U熒光染色檢測觀察TGF-β1處理對HSCs增殖的影響;（5）BSP檢測TGF-β1處理HSCs后ANRIL啟動子區(qū)域甲基化位點變化。結果:1.小鼠肝纖維化組織中DNMT3A表達顯著增高,ANRIL表達顯著降低,ANRIL表達降低可能與ANRIL基因啟動子區(qū)域甲基化水平升高有關。（1）肝纖維化小鼠血清中AST/ALT比值、HA、TGF-β1含量水平較對照組明顯增高;（2）與對照組相比,小鼠肝纖維化組織中膠原沉積增多、炎性浸潤增加、纖維化改變明顯;（3）與對照組相比,DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表達在小鼠肝纖維化組織中顯著增高,而ANRIL m RNA在小鼠肝纖維化組織中的表達顯著降低;（4）小鼠肝纖維化組織中ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平與對照組相比顯著升高。2.體外HSCs增殖模型中,DNMT3A高表達,ANRIL低表達,ANRIL的低表達可能與ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平升高有關（1）TGF-β1處理后HSCs細胞上清液中HA和PIIIP的含量較對照組明顯增高;（2）與對照組相比,TGF-β1誘導刺激HSCs（24h、48h）后HSCs增殖活性明顯增強;（3）與對照組相比,DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表達在TGF-β1誘導刺激HSCs中顯著增高,而ANRIL m RNA的表達顯著降低;（4）同時,TGF-β1誘導刺激HSCs中ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平較對照組顯著升高。小結:DNMT3A高表達與ANRIL高甲基化修飾導致的ANRIL表達下調(diào),可能與小鼠肝纖維化形成和HSCs增殖有關。但是關于DNMT3A與ANRIL如何調(diào)控肝纖維化形成和HSCs增殖,兩者之間有何調(diào)控作用,仍不清楚,值得進一步研究。第三部分DNMT3A介導ANRIL甲基化在肝纖維化與HSCs增殖中的分子作用機制目的:探究DNMT3A介導ANRIL甲基化調(diào)控HSCs細胞增殖及肝纖維化的分子機制。方法:1.60只雄性小鼠（18～22g）隨機分為4組:正常組,CCl4處理組,CCl4+LV3慢病毒空載體組,CCl4+LV3-DNMT3A慢病毒組,每組各15只。自處理之日開始,除正常組給予（1 ml/kg）劑量橄欖油皮下注射外,其他各組小鼠皮下注射50%CCl4橄欖油溶液（1 ml/kg）每周2次,共12周;于造模滿11周后,LV3慢病毒空載體組小鼠,LV3-DNMT3A慢病毒組小鼠,分別給予30μl慢病毒空載體LV3和30μl慢病毒LV3-DNMT3A尾靜脈注射處理（慢病毒顆粒的滴度為1×109TU/ml）,一周后處死小鼠,留取肝臟組織和血液標本,檢測相關指標。（1）HE染色觀察重組慢病毒DNMT3A干預后小鼠肝纖維化組織病理學改變;（2）Masson染色及天狼猩紅染色觀察重組慢病毒DNMT3A干預后小鼠肝纖維化組織膠原沉積改變;（3）Western blotting及免疫組織化學實驗檢測重組慢病毒DNMT3A干預后,DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在小鼠肝纖維化組織中的表達變化;（4）RT-qPCR檢測重組慢病毒DNMT3A干預后,DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在小鼠肝纖維化組織中的表達變化;（5）FISH檢測重組慢病毒DNMT3A干預后,ANRIL在小鼠肝纖維化組織中的表達變化。2.細胞實驗:應用DNMT3A過表達質(zhì)粒、DNMT3A小干擾RNA以及DNA甲基轉移酶抑制劑2’-脫氧-5-氮雜胞嘧啶（5-aza-2’-deoxycytidine,5-Azad C）1μmol/L分別轉染處理TGF-β1（5ng/ml）刺激24h后的HSCs,實驗分組:對照組,TGF-β1（5ng/ml）處理組,TGF-β1（5ng/ml）+DNMT3A過表達質(zhì)粒處理組,TGF-β1（5ng/ml）+DNMT3A小干擾RNA處理組,TGF-β1（5ng/ml）+5-Azad C（1μmol/L）處理組,并進行以下實驗:（1）Western blotting檢測DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白在DNMT3A過表達質(zhì)粒、DNMT3A小干擾RNA以及5-Azad C（1μmol/L）干預處理后HSCs中的表達變化;（2）RT-qPCR檢測DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA在DNMT3A過表達質(zhì)粒、DNMT3A小干擾RNA以及5-Azad C（1μmol/L）干預處理后HSCs中的表達變化;（3）應用MTT、CCK8以及Brd U熒光染色檢測觀察DNMT3A過表達質(zhì)粒、DNMT3A小干擾RNA以及5-Azad C（1μmol/L）處理后對HSCs增殖的影響。3.應用ANRIL過表達質(zhì)粒、ANRIL小干擾RNA轉染處理TGF-β1（5ng/ml）刺激24h后的HSCs,實驗分組:對照組,TGF-β1（5ng/ml）處理組,TGF-β1（5ng/ml）+ANRIL過表達質(zhì)粒處理組、TGF-β1（5ng/ml）+ANRIL小干擾RNA處理組;并進行以下實驗:（1）Western blotting檢測ANRIL過表達質(zhì)粒、ANRIL小干擾RNA分別處理活化增殖的HSCs中α-SMA、Collagen I、AMPK、Phospho-AMPK（p-AMPK）蛋白的表達變化;（2）RT-qPCR檢測ANRIL過表達質(zhì)粒、ANRIL小干擾RNA分別處理活化增殖的HSCs中ANRIL、α-SMA、Collagen I m RNA的表達變化;（3）應用MTT、CCK8以及Brd U熒光染色觀察ANRIL過表達質(zhì)粒、ANRIL小干擾RNA對HSCs增殖的影響。結果:1.重組慢病毒DNMT3A干預后,ANRIL的表達明顯升高,小鼠肝纖維化程度明顯改善（1）與對照組相比,小鼠肝纖維化組織中膠原沉積增多、炎性浸潤增加、纖維化改變明顯,給予重組慢病毒DNMT3A干預后,與慢病毒空載體組相比,肝臟細胞結構改善、膠原纖維減少,肝組織纖維化病理改善更為明顯;（2）與對照組相比,小鼠肝纖維化組織中DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表達顯著增高,給予重組慢病毒DNMT3A干預后,與慢病毒空載體組相比,小鼠肝纖維化組織中DNMT3A、α-SMA、Collagen I蛋白和m RNA的表達明顯減少;（3）然而,與對照組相比,ANRIL m RNA在小鼠肝纖維化組織中的表達顯著降低,給予重組慢病毒DNMT3A干預后,與慢病毒空載體組相比,小鼠肝纖維化組織中ANRIL m RNA的表達明顯升高。2.體外HSCs增殖模型中,過表達DNMT3A可顯著抑制ANRIL表達,促進HSCs增殖;而沉默DNMT3A可明顯促進ANRIL表達,抑制HSCs增殖;提示DNMT3A通過負調(diào)控ANRIL的表達影響HSCs增殖活性（1）與陰性對照組相比,轉染DNMT3A小干擾RNA處理后HSCs中DNMT3A m RNA表達顯著降低,而ANRIL m RNA表達顯著增高。（2）然而,與空質(zhì)粒組相比,轉染DNMT3A過表達質(zhì)粒后HSCs中DNMT3A m RNA表達明顯增高,而ANRIL m RNA表達明顯降低。（3）與TGF-β1刺激組相比,使用DNA甲基化抑制劑5-Azad C處理HSCs后ANRIL表達水平明顯升高。（4）與空質(zhì)粒組相比,轉染DNMT3A過表達質(zhì)粒后HSCs增殖活性明顯增強;（5）與陰性對照組相比,轉染DNMT3A小干擾RNA后可明顯抑制HSCs增殖;此外,與TGF-β1刺激組相比,5-Azad C處理后可明顯抑制HSCs增殖。3.過表達ANRIL能明顯抑制AMPK蛋白磷酸化水平,同時可顯著降低HSCs的增殖活性;沉默ANRIL可顯著增加AMPK蛋白磷酸化水平,同時可顯著促進HSCs的增殖活性;（1）與空質(zhì)粒組相比,ANRIL過表達質(zhì)粒轉染HSCs后ANRIL表達顯著升高,而α-SMA、Collagen I、p-AMPK表達明顯降低;（2）另外,與空質(zhì)粒組相比,ANRIL過表達質(zhì)粒轉染后明顯抑制HSCs增殖。（3）然而,與陰性對照組相比,ANRIL小干擾RNA轉染HSCs后ANRIL表達顯著降低,而α-SMA、Collagen I、p-AMPK表達明顯增高;（4）與陰性對照組相比,ANRIL小干擾RNA轉染后明顯促進HSCs增殖。小結:Lnc RNAANRIL可能因DNMT3A介導的高水平甲基化修飾而表達下調(diào),使得ANRIL對AMPK信號通路核心蛋白AMPK的抑制作用減弱,AMPK蛋白磷酸化水平升高,激活AMPK信號通路,HSCs增殖活性增強,促進肝纖維化的形成。結論:1.DNMT3A高表達與Lnc RNA ANRIL低表達以及肝臟功能受損,可能與肝纖維化形成有關。2.DNMT3A高表達與Lnc RNA ANRL發(fā)生高甲基化修飾導致ANRIL表達下調(diào),可能與肝纖維化形成和HSCs增殖有關。3.LncRNA ANRIL可能因DNMT3A介導的高甲基化修飾而表達下調(diào),使得ANRIL對AMPK信號通路核心蛋白AMPK的抑制作用減弱,AMPK蛋白磷酸化水平升高,激活AMPK信號通路,HSCs增殖活性增強,促進肝纖維化的形成。
程龍浩[4]（2021）在《肝纖維化小鼠模型的建立及血清生物標志物群的篩選研究》文中提出背景和目的:肝纖維化是多種慢性肝病進展期的共同病理表現(xiàn),是診斷和治療慢性肝病的關鍵環(huán)節(jié)?，F(xiàn)階段,臨床診斷肝纖維化主要依賴于病理學、影像學和實驗室檢查,但仍需更準確有效的診斷方法;由于肝纖維化的發(fā)病機制復雜,目前尚無療效明確的藥物可供使用,因此在臨床研究前期,需要建立能模擬不同病因導致肝纖維化的小鼠模型,作為解決肝纖維化防治問題的基礎研究手段。代謝組學是系統(tǒng)生物學的組成部分,是探索疾病發(fā)病機制的重要研究工具,生物標志物是代謝組學的研究意義,考慮到目前臨床上缺乏有效的診斷性生物標志物和藥物治療手段,通過代謝組學篩選肝纖維化模型的血清生物標志物,不僅能為臨床疾病代謝組學提供前期理論基礎,也對肝纖維化代謝途徑的研究具有重要生物學意義。本課題旨在通過代謝組學技術分析不同種肝纖維化小鼠模型的血清代謝物,尋找與肝纖維化發(fā)生發(fā)展相關的共同代謝標志物和代謝機制。方法:分別建立四氯化碳化學毒性誘導的急、慢性肝纖維化模型,高脂高糖飲食誘導的早、晚期肝纖維化模型和膽管結扎膽汁淤積性肝纖維化模型,并通過血清生化指標、肝臟病理分析及纖維化標志物等驗證肝纖維化模型的成功性。運用UPLCHDMS技術對以上小鼠模型的血清樣本進行檢測,采用多元統(tǒng)計分析方法篩選差異性化合物,再與代謝組學數(shù)據(jù)庫匹配,鑒定得到各組模型特定的內(nèi)源性代謝物,通過通路分析研究與肝纖維化相關的代謝通路變化。最后將五種肝纖維化模型的差異性代謝物信息和代謝通路進行整合,篩選共同的肝纖維化生物標志物。結果:五種肝纖維化模型中Model組小鼠的血清生化指標AST和ALT水平均較Control組有不同升高,但在高脂高糖飲食誘導的早期肝纖維化模型中升高不明顯,肝組織切片H&E染色發(fā)現(xiàn)五種模型中Model組均發(fā)生炎癥反應和肝損傷;肝纖維化評價方面,Masson染色和天狼星紅染色表明,五種模型中Model組均有不同程度的膠原纖維沉積,肝纖維化輕重不同,編碼肝纖維化基因Acta2和Col1a1的m RNA表達水平進一步驗證肝纖維化病理結果,Model組Acta2和Col1a1的基因表達升高。以上結果說明五種不同類型的肝纖維化小鼠模型構建成功。隨后就上述小鼠模型的血清樣本進行基于代謝組學的生物標志物群研究。多元統(tǒng)計分析共篩選得到四氯化碳急性模型的81個差異性代謝物,四氯化碳慢性模型的63個差異性代謝物,高脂高糖早期模型的88個差異性代謝物,高脂高糖晚期模型的107個差異性代謝物和膽汁淤積性模型的147個差異性代謝物,代謝通路分析得到與肝纖維化發(fā)生相關的通路有苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝、視黃醇代謝和生物素代謝,五種肝纖維化模型差異性代謝物整合分析得到與肝纖維化發(fā)生發(fā)展相關的共同代謝標志物有Lyso PC（14:0）、Lyso PC（15:0）、Lyso PC（16:0）、Lyso PC（17:0）、Lyso PC（18:0）、Lyso PE（22:0/0:0）、12（S）-HEPE和4,7,10,13-Eicosatetraenoic acid。結論:成功復制了多種不同類型的肝纖維化小鼠模型,并就其血清樣本進行代謝組學的生物標志物群研究。肝纖維化發(fā)生涉及的代謝通路變化有苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝、視黃醇代謝和生物素代謝。Lyso PC（14:0）、Lyso PC（15:0）、Lyso PC（16:0）、Lyso PC（17:0）、Lyso PC（18:0）、Lyso PE（22:0/0:0）、12（S）-HEPE和4,7,10,13-Eicosatetraenoic acid這8個代謝物可作為肝纖維化的血清生物標志物。
何丹青[5]（2021）在《二維剪切波彈性成像及超聲波數(shù)域衰減系數(shù)在體實驗無創(chuàng)診斷肝纖維化及治療后隨訪的應用研究》文中研究表明目的乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的一種世界性疾病。HBV感染后有30%的患者會出現(xiàn)肝損害導致肝纖維化（hepatic fibrosis,HF）,晚期出現(xiàn)失代償性肝硬化。早期并準確評估HF程度,可以指導臨床有效用藥使HF甚至早期肝硬化逆轉。因此,本研究第一部分旨在探討超聲實時二維剪切波彈性成像（two-dimensional shear wave elastrography,2D-SWE）以及實驗室基于超聲波數(shù)域衰減系數(shù)（wave-number domain attenuation coefficient,W-Ac）在體診斷HF分期的價值,并對二者的診斷效能進行比較研究。探索W-Ac診斷HF的潛能。第二部分旨在探討利用2D-SWE聯(lián)合HF血清學指標在監(jiān)測恩替卡韋抗病毒治療后隨訪中的應用價值。方法選取2016年10月至2018年1月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染科接受HBV相關肝病治療的住院患者64例為HF組,且住院期間行肝臟穿刺活檢,男性37例,女性27例,年齡22～69,平均年齡（42.10±11.58）歲。其中METAVIR病理學顯示F1 23例,F2 16例,F3 15例,F410例,進一步分為F1+F2為肝纖維化組,F3+F4為肝硬化組。另選30例F0為正常對照組。于肝穿刺前先采用法國Surpersonic Imagine公司的Aixplorer型Shear Wave TM實時剪切波彈性超聲診斷,選擇SC6-1凸陣探頭,中心頻率為1～6 MHz,于肝包膜下緣1～2cm測量楊氏彈性模量值。同時使用VINNO70彩色多普勒超聲診斷儀,X4-12L線陣探頭,中心頻率為10MHz,成像深度6cm,焦點設在3cm處,能夠輸出所有患者的射頻（post-beamforming radio frequency,PRF）數(shù)據(jù)。然后采集PRF數(shù)據(jù);根據(jù)PRF數(shù)據(jù)采集點定位,超聲檢查后2小時內(nèi)行肝臟穿刺活檢。超聲選擇肝組織近場回聲作為參考信號,以其遠場肝臟為感興趣區(qū)域,計算肝組織的W-Ac值。將2D-SWE測值及PRF數(shù)據(jù)W-Ac數(shù)值與肝組織活檢METAVIR病理結果進行相關性分析。并繪制兩者受試者工作特性曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）比較二者診斷效能。另選取2016年10月至2018年10月期間在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染科就診并接受恩替卡韋治療CHB代償期肝硬化患者50例為研究組,其中男32例,女18例,年齡25～69（43.10±11.48）歲,平均BMI（24.07±3.38）kg/m2。HBV相關肝病的病程6.8年（6～15年）。同時選取同期未接受恩替卡韋治療的性別、年齡、BMI等相匹配的CHB代償期肝硬化患者50例為對照組。兩組均采用保肝和基礎抗病毒治療,研究組同時給予恩替卡韋0.5 mg,1次/d,治療48周為實驗終點。比較兩組治療前后肝功能、HF血清學指標及2D-SWE測得的楊氏彈性模量變化,并分析2D-SWE測得的楊氏彈性模量值與HF血清學指標的相關性。結果1.隨著HF程度進展（F0-F4期）,肝臟楊氏彈性模量值及W-Ac值隨之升高。2.正常對照組的整體楊氏彈性模量值及W-Ac值均明顯低于HF組,差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。正常對照組、肝纖維化組及肝硬化組各組間楊氏彈性模量值及W-Ac值比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。3.Spearman等級相關性分析顯示HF不同病理分期和楊氏彈性模量值及W-Ac之間存在高度正相關關系（r=0.867,P<0.001;r=0.796,P<0.001）。4.2D-SWE診斷HF的ROC曲線分析顯示,受試者工作特征曲線下面積（area under receiver operating curve,AUC）為0.960,截斷值為0.12253時,敏感性為0.806,特異性為0.930。W-Ac技術診斷HF的ROC曲線分析顯示,AUC為0.890,截斷值為0.12212時,敏感性為0.706,特異性為0.830。2D-SWE與W-Ac診斷HF的診斷效能比較,2D-SWE診斷HF的診斷效能高于W-Ac,且HF分期和楊氏彈性模量值之間的相關性大于HF分期和W-Ac之間的相關性。5.使用恩替卡韋抗病毒治療CHB48周后,兩組肝功能,HF血清學指標及楊氏彈性模量值均得到不同程度改善。兩組間比較研究組HF血清學指標及2D-SWE測得的楊氏彈性模量值均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;楊氏彈性模量值與HF血清學指標水平呈正相關性（r分別為0.50、0.48、0.38、0.51,P均<0.05）。結論:1.2D-SWE測得的楊氏彈性模量值診斷HF各組均具有較高的敏感性、特異性,2D-SWE技術可用于診斷HF且具有較高的臨床診斷價值。2.PRF是實驗室在體實驗的一種新方法,即波數(shù)域衰減系數(shù)測量法。W-Ac值診斷HF各組具有比較高的敏感性、特異性,在臨床實踐中,W-Ac具有在體無創(chuàng)診斷HF的診斷潛能。3.2D-SWE測得的楊氏彈性模量值及W-Ac值均與HF的METAVIR病理分期有顯著相關性,但是2D-SWE測得的楊氏彈性模量值診斷HF各組的診斷效能優(yōu)于W-Ac。4.2D-SWE聯(lián)合HF血清學指標在監(jiān)測恩替卡韋抗病毒治療后隨訪中有重要臨床應用價值,值得推廣應用。
劉良[6]（2020）在《血清TSH和NLR在NAFLD中的臨床價值》文中指出【目的】在肝活檢確診的非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）患者中,觀察甲狀腺相關激素、中性粒細胞與淋巴細胞的比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）在肝臟不同病理分組中的差異,并探討促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、NLR與肝臟病理組織學特征之間的關聯(lián),同時分析TSH、NLR對非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）及肝纖維化的診斷效能,并對包含TSH和NLR等檢測指標的方程預測模型進行探索?！痉椒ā堪言谔旖蚴械诙嗣襻t(yī)院行肝臟病理活檢確診的NAFLD患者作為觀察對象。基于NAFLD肝臟炎癥活動性評分和肝纖維化分期,將所有研究對象分為NASH組和非NASH組、無/輕度纖維化組（F0-1）和顯著性纖維化組（F2-4）,分別比較甲狀腺相關激素、NLR在NASH組和非NASH組,以及纖維化分期F0-1和F2-4組之間的差異,為排除性別對TSH水平差異的影響,我們基于性別分組進行了進一步的亞組分析,同時我們也進一步探討了TSH、NLR與肝臟病理組織學特征各組分之間的相關性;此外,我們通過接受者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC curve）分析了TSH、NLR對NASH及纖維化的預測效能,同時在進行多元Logistic回歸分析后構建了NASH及纖維化的方程預測模型,并使用ROC曲線對該模型的預測效能進行評估。統(tǒng)計分析采用SPSS 22和Graph Pad Prism 6統(tǒng)計軟件,根據(jù)不同資料特征分別采用兩獨立樣本的t檢驗、非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗以及χ2檢驗來進行組間差異的比較,采用Spearman進行相關性分析,采用Logistic進行多元回歸分析,通過ROC曲線分析和計算Youden指數(shù)來評估TSH、NLR及建立的預測模型對NAFLD疾病進展的預測效能。【結果】1.在NAFLD中,NASH組的TSH、NLR明顯高于非NASH組,兩組之間有顯著統(tǒng)計學差異（均P<0.05）,而血清游離三碘甲狀腺素（free triiodothyronine,FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）在兩組間無明顯差異（均P>0.05）。此外,在基于不同性別的亞組分析中,TSH在兩組之間的差異仍然具有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。2.在NAFLD中,顯著性纖維化組（F2-4）的TSH、NLR水平明顯高于無/輕度肝纖維化組（F0-1）（均P<0.05）,而FT3、FT4在兩組之間無顯著差異（均P>0.05）。此外,在基于不同性別的亞組分析中,TSH在兩組之間仍然具有顯著差異（均P<0.05）。3.Spearman相關分析結果顯示,血清TSH水平和體重指數(shù)（body mass index,BMI）、肝細胞脂肪變、小葉炎癥、氣球樣變、NAFLD活動積分（NAFLD activity score,NAS）及肝纖維化分期之間存在正相關性（均P<0.05）;同時,NLR值分別和年齡、肝細胞脂肪變、小葉炎癥、氣球樣變、NAS及肝纖維化分期之間也呈正相關（均P<0.05）。4.單個的TSH、NLR指標對NASH及纖維化程度的預測能力有限,在聯(lián)合其他實驗室指標建立方程模型后,該模型對NASH及顯著性纖維化的預測效能顯著提高,NASH方程模型的曲線下面積為0.84（0.77-0.90）,當該方程取診斷界值0.49,其預測NASH發(fā)生的敏感度為82%,特異度為77%;纖維化方程模型的曲線下面積為0.79（0.71-0.87）,當該方程取診斷界值0.56,其預測纖維化分期F2-F4的敏感度為71%,特異度為73%。【結論】1.在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)血清TSH水平及NLR與NAFLD疾病嚴重性密切相關,提示這種簡單且易獲取的實驗室指標可能會被納入未來的無創(chuàng)診斷評分模型中用來對NASH發(fā)生及纖維化程度的預測。2.我們將TSH、NLR聯(lián)合其他實驗室指標構建方程預測模型后,其診斷NASH及顯著性纖維化的效能明顯提高,因其具有非侵入性、方便性及可重復性,故可用于NAFLD患者疾病嚴重性的篩查。
宋雪[7]（2020）在《基于肝硬度構建預測谷丙轉氨酶≤2倍正常值上限的慢性乙型肝炎肝臟組織學的列線圖模型》文中提出背景和研究目的據(jù)WHO統(tǒng)計,目前全世界慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者超過2.57億人,并且仍是導致肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌的主要原因之一。對于谷丙轉氨酶（ALT）輕度升高但低于正常上限（ULN）2倍的患者,最新指南一致認為應在肝臟組織學出現(xiàn)顯著改變時開始抗病毒治療,以抑制纖維化的進展和其他并發(fā)癥的發(fā)生。慢性乙型肝炎防治指南的更新對臨床上ALT≤2ULN的CHB患者的肝臟組織學評估和決定啟動抗病毒治療的時機提出了更高要求。本回顧性研究旨在為ALT≤2ULN的CHB患者的肝臟組織學改變評估建立一個非侵入性列線圖預測模型。研究對象與方法回顧性收集2017年4月至2019年12月期間,在浙江大學附屬第一醫(yī)院接受肝活檢且ALT≤2ULN的符合納入標準的323例CHB患者的臨床資料。所有患者按照訓練組:驗證組=2:1的比例隨機分組,其中訓練組217人,驗證組106人。通過訓練組建立無創(chuàng)性肝組織學改變[壞死炎癥活動分級（G）≥2或纖維化分期（S）≥2]列線圖預測模型,并進一步在驗證組進行驗證。構建的無創(chuàng)性肝組織學改變列線圖預測模型在進行抗病毒且接受二次肝活檢的人群中進一步進行診斷效能檢驗。結果列線圖預測模型由年齡、肝硬度（LSM）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、血小板（PLT）和乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e antigen,HBe Ag）構建。列線圖預測模型對顯著肝組織學顯示出良好的診斷效能,訓練組中列線圖預測模型的曲線下面積（AUROC）為0.800,高于APRI:0.696、FIB-4:0.591和LSM:0.652。在驗證組,列線圖預測模型的受試者工作特征曲線（AUROC）=0.783。此外,列線圖預測模型在年齡>30歲患者中顯示出更好的診斷效能（AUROC=0.890）。在隨訪過程中進行抗病毒治療且接受二次肝活檢的患者中,列線圖預測模型同樣對肝組織學改變顯示出較好的預測能力（AUROC=0.771）。校準曲線表明,列線圖對顯著組織學改變的評估與肝活檢相一致。結論對于ALT≤2ULN的慢性乙型病毒性肝炎患者,列線圖能通過預測顯著肝組織學改變?yōu)閱涌共《局委熖峁┮罁?jù),并對治療后的肝組織學程度進行預測。
吳正潔[8]（2020）在《CHI3L1在HBV慢性感染肝纖維化無創(chuàng)診斷中的臨床應用價值》文中研究表明背景血清殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase-3-like protein 1,CHI3L1,簡稱殼酶）由巨噬細胞等分泌,參與炎癥、細胞增殖和分化及細胞外基質(zhì)重構等病理過程,是有望用于肝纖維化評估的生物標志物。本文旨在探討血清CHI3L1用于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染相關肝纖維化無創(chuàng)性診斷指標的臨床應用價值。方法采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assays,ELISA）測定180例慢性HBV感染者血清CHI3L1水平,其中包括46例慢性HBV攜帶者（hepatitis B virus carrier,HBV-C）和134例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）。通過受試者工作曲線（ROC）分析評估了其性能,并將其與其他非侵入性診斷手段進行了比較。結果血清CHI3L1水平與HBV相關肝纖維化關系密切,與肝纖維化評價指標（AST、ALP、GGT）呈正相關,與ALB呈負相關。血清CHI3L1水平與肝臟硬度值（liver stiffness measurement,LSM）呈正相關,隨著患者的肝臟硬度值的升高而升高（F0-1至F4）（P<0.001）。本文根據(jù)LSM值>9.7 k Pa將CHB患者分為顯著肝纖維化（≥F2）和無顯著肝纖維化（<F2）兩組。顯著肝纖維化患者組CHI3L1中位血清濃度為81.91（59.14,120.45）ng/m L,而無顯著肝纖維化患者組的中位血清濃度為56.48（45.72,76.10）ng/m L,兩者存在統(tǒng)計學差異（P<0.001）。在CHB患者中,當選取臨界值為75.97 ng/m L時,CHI3L1診斷顯著肝纖維化的特異性和靈敏度分別為75.60%和59.10%,曲線下面積（AUC）為0.728（95%CI:0.637-0.820）。結果還顯示,CHI3L1預測肝纖維化的性能優(yōu)于天冬氨酸轉氨酶和血小板比率指數(shù)（AST-to-platelet ratio index,APRI）評分（AUC:0.583,95%CI:0.472-0.694）（P=0.036）,并且和肝纖維化4因子指數(shù)（fibrosis 4 score,FIB-4）相當（AUC:0.631,95%CI:0.521-0.741）（P=0.178）。后續(xù)對血清CHI3L1和肝臟硬度值不相稱的已行肝穿刺的8名患者進行比較分析,發(fā)現(xiàn)CHI3L1與肝活檢的病理分期的符合程度比肝臟硬度值更好。在行肝穿刺檢查的50名CHB患者中,血清CHI3L1水平隨肝纖維化程度的加重而增加（S0至S3-4）（P<0.001）。在34名CHB隨訪患者中,抗病毒治療前后的血清CHI3L1水平存在差異,治療前的中位血清濃度為73.38（52.25,111.28）ng/m L,抗病毒治療6月后的中位濃度為49.29（33.61,67.10）ng/m L（P<0.001）。結論血清CHI3L1水平與多種肝纖維化評價指標存在相關性。血清CHI3L1優(yōu)于傳統(tǒng)血清學指標如HA、PIIINP等。對于肝纖維化的不同病程階段,血清CHI3L1與瞬時彈性成像有良好的相關性,同時較其與肝穿病理的符合度更好。血清CHI3L1可作為慢乙肝抗病毒治療相關療效及肝臟纖維化改變長期隨訪的血清學標記物,研究發(fā)現(xiàn)抗病毒治療后血清CHI3L1水平較治療前有所下降。血清CHI3L1可以用于慢性HBV感染者肝纖維化的無創(chuàng)診斷,一定程度上,可替代肝臟穿刺活檢作為肝纖維化診斷的指標。
陳佳良[9]（2020）在《基于舌診的NAFLD預測模型建立及磁共振肝脂肪含量相關性研究》文中研究指明研究背景非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是全球慢性肝病最主要的病因,可進展為肝硬化甚至肝癌,增加心血管疾病死亡風險。至今尚無公認有效的藥物被批準用于NAFLD治療,早期有效的生活方式調(diào)整可以顯著改善不良預后。中醫(yī)舌診在疾病篩查方面有巨大潛力,然而目前缺乏基于中醫(yī)舌診篩查NAFLD的研究。同時,磁共振質(zhì)子密度脂肪含量分數(shù)（magnetic resonance imaging-proton density fat fraction,MRI-PDFF）已成為目前定量測定肝臟脂肪含量最準確的無創(chuàng)手段,但基于MRI-PDFF測定的肝臟脂肪含量與舌象特征的相關性尚不明確。目的1、在尋找NAFLD患者與對照組差異性舌象特征基礎上建立NAFLD預測模型;2、基于磁共振肝脂肪定量技術探索肝臟脂肪變程度和舌象特征的相關性;3、研究飲食習慣和生活方式因素對NAFLD的影響,以發(fā)現(xiàn)影響NAFLD發(fā)病的潛在高危因素。方法1、從一家三甲醫(yī)院體檢中心連續(xù)納入708例受試者進行觀察性研究,按照統(tǒng)一制定的信息采集表收集人口學特征、人體測量學指標和實驗室指標,同時利用智能健康鏡配合標準24色卡采集每位受試者舌象照片,經(jīng)自動顏色校正后導入舌象標注平臺進行舌象特征提取,主要特征包括舌色、苔色、舌體胖瘦、舌苔厚薄、舌苔腐膩、舌苔潤燥、齒痕舌、裂紋舌、點刺舌、瘀點舌、瘀斑舌和剝脫苔。結合病史和超聲診斷將受試者分為NAFLD組和對照組,采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較NAFLD組與對照組舌象特征有無差異。2、將舌象特征和臨床參數(shù)（年齡、性別、腹型肥胖和BMI）進行賦值后作為協(xié)變量,NAFLD診斷作為因變量,通過單因素和多因素logistic回歸分析確定NAFLD的獨立預測因素,并根據(jù)協(xié)變量回歸系數(shù)（β值）來構建NAFLD預測評分模型,包括僅含舌象特征參數(shù)的簡易評分模型（simple score model,SSM）和舌象特征與臨床參數(shù)結合組成的復合評分模型（complex score model,CSM）。使用Hosmer-Lemshow擬合優(yōu)度檢驗和受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve,AUC）依次評價模型的校準度和區(qū)分度,并根據(jù)Youden指數(shù)求出模型的最佳臨界值（cut-off值）。此外,對建立的NAFLD預測評分模型進行亞組分析和內(nèi)部驗證,并和FLI、HSI等已有的8個肝臟脂肪變血清無創(chuàng)診斷模型預測NAFLD的AUC進行Delong檢驗比較有無差異。3、總體納入研究對象中131例受試者在舌象采集后行MRI-PDFF測定以評估肝臟脂肪含量,依據(jù)MRI-PDFF將受試者分為非NAFLD對照組（MRI-PDFF<5%）,輕度脂肪肝組（5%≤MRI-PDFF<11%）和中-重度脂肪肝組（MRI-PDFF≥11%）。通過Mantel-Haenszel卡方線性趨勢檢驗比較各組舌象特征有無差異。通過Spearman相關分析評估MRI-PDFF與臨床指標及已有8個肝臟脂肪變血清無創(chuàng)診斷模型之間的相關性。4、對總體納入研究對象中完成飲食調(diào)查問卷的327例受試者進行生活方式評價。通過飲食調(diào)查問卷獲知受試者過去1年內(nèi)17種常見食物種類平均攝入頻次和平均每次攝入份量（serving）,將其轉換為每種食物平均每周攝入頻次（times/week）和平均累積攝入量（serv./day）。然后將飲食、睡眠、運動、吸煙、飲酒等生活方式因素作為協(xié)變量,通過多因素logistic回歸分析校正其他混雜因素篩選出NAFLD獨立危險因素。此外,進一步將辛辣食物攝入頻次和累積攝入量按各自四分位數(shù)分成Q1、Q2、Q3、Q4四組和G1、G2、G3、G4四組,采用logistic回歸分析計算辛辣食物攝入頻次和攝入量不同層次人群患 NAFLD 的比值比（odds ratio,OR）及 95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）,并對相應OR值進行線性趨勢檢驗以探索辛辣食物攝入頻次、攝入量與NAFLD發(fā)病風險是否存在劑量反應關系。結果1、本研究總體中位年齡為37（IQR:31-46）歲,范圍20～65歲,男女比例為2.4:1,其中NAFLD組430例（60.7%）,對照組278例（39.3%）。基線特征方面,NAFLD組年齡、BMI、腰圍、腰臀比、腰高比、ALT、AST、GGT、血壓、血脂水平及男性、吸煙史和代謝綜合征比例均顯著高于對照組（P值均<0.05）。舌象特征方面,相比于對照組,NAFLD 組暗紅舌（72.6%vs 45.7%）、紅舌（15.6%vs 4.05）、黃苔（72.1%vs 30.2%）、厚苔（81.6%vs 49.3%）、膩苔（80.2%vs 21.9%）、胖大舌（36.7%vs 8.3%）、齒痕舌（52.1%vs 31.7%）、裂紋舌（44.7%vs 24.5%）、點刺舌（39.3%vs 29.1%）、瘀點舌（10.9%vs 2.9%）出現(xiàn)率更高（P值均<0.05）。2、對單因素分析后差異有統(tǒng)計學意義的舌象特征進行多因素logistic回歸分析,結果顯示舌色、苔色、舌苔腐膩、舌體胖瘦、齒痕舌、裂紋舌、點刺舌、瘀點舌為NAFLD的獨立預測因素。根據(jù)回歸系數(shù)（β值）取整數(shù)后確定相應舌象特征評分,各個評分之和即為簡易評分模型（SSM）,范圍在0～24之間。由這些舌象特征結合年齡、BMI和腹型肥胖三個臨床參數(shù)相應評分之和構成復合評分模型（CSM）,范圍在0～28之間。3、SSM 預測 NAFLD 的 AUC 為 0.907（95%CI:0.884-0.929,P<0.001）,cut-off 值為≥12分,相應靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比及準確度分別為79.1%、87.8%、90.9%、73.1%、6.47、0.24和82.5%。在整體和不同亞群中,SSM≥12組NAFLD構成比均顯著高于SSM<12組（P值均<0.001）。CSM預測 NAFLD 的 AUC 為 0.937（95%CI:0.919-0.955,P<0.001）,cut-off 值為≥11 分,相應靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比及準確度分別為90.2%、83.5%、89.4%、84.7%、5.47、0.12 和 87.6%。在整體和不同亞群中,CSM≥11組NAFLD構成比均顯著高于CSM<11組（P值均<0.001）。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示SSM和CSM均有較好的校準能力（P均>0.05）。在總體及女性、年齡<45歲、無吸煙三個亞組中,CSM預測NAFLD的AUC均顯著大于SSM（P值均<0.05）,而其他亞組中比較無顯著差異（P值均>0.05）。此外,SSM預測NAFLD的AUC均顯著高于FLI等已有肝臟脂肪變無創(chuàng)模型（AUC范圍:0.783～0.837）和BMI（0.784）、腰圍（0.790）、ALT（0.752）、AST（0.695）、TG（0.775）、代謝綜合征（0.687）及單個差異性舌象特征（AUC范圍:0.511～0.791）,差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P值均<0.05）。4、131例行MRI-PDFF檢測受試者中,對照組35例（26.7%）,輕度脂肪肝組48例（36.6%）,中-重度脂肪肝組48例（36.6%）。隨著肝臟脂肪含量增加,暗紅舌出現(xiàn)率逐漸增加（45.7%vs 68.8%vs 70.8%,Ptrend=0.007）,白苔出現(xiàn)率逐漸下降（57.1%vs 39.6%vs 31.3%,Ptrend=0.048）,舌苔厚度逐漸增加,尤其較厚苔出現(xiàn)逐漸增高（8.6%vs 20.8%vs 31.3%,Ptrend=0.001）,膩苔出現(xiàn)率逐漸增高（31.4%vs 66.7%vs 77.1%,Ptrend<0.001）,胖大舌出現(xiàn)率逐漸增加（14.3%vs 37.5%vs56.3%,Ptrend=0.005）,齒痕舌出現(xiàn)出現(xiàn)率逐漸增高（37.1%vs 58.3%vs 68.8%,Ptrend=0.005）,點刺舌出現(xiàn)率也逐漸增加（31.4%vs 70.8%vs 62.5%,Ptrend=0.010）,而舌苔潤燥、裂紋舌、瘀點舌、癖斑舌及剝脫苔出現(xiàn)率無顯著差異（Ptrend均>0.05）。同時,MRI-PDFF與BMI、WC、WHR、WHtR、SBP、DBP、ALT、AST、UA、FBG、TG、TC、LDL-C 及已有肝臟脂肪變血清無創(chuàng)模型均呈正相關（P值均<0.05）,與HDL-C呈負相關（P=0.001）。5、327例完成飲食調(diào)查問卷的受試者中對照組128例（39.1%）,NAFLD組199例（60.9%）。在調(diào)節(jié)多種混雜因素后,多因素logistic回歸分析結果顯示燒烤食物攝入量（OR=3.66,95%CI:1.40-9.55）、堅果攝入頻次（OR=1.18,95%CI:1.04-1.34）、辛辣食物攝入頻次（OR=1.10,95%CI:1.01-1.21）和足量運動（OR=0.32,95%CI:0.15-0.71）與NAFLD獨立相關（P值均<0.05）。相比于辛辣食物攝入頻次Q1組人群,Q2、Q3、Q4 組人群患 NAFLD 的 OR 值依次為 1.60（95%CI:0.88-2.89,P=0.122）、1.95（95%CI:1.01-3.75,P=0.047）、2.61（95%CI:1.40-4.86,P=0.003）,且呈顯著遞增趨勢（Ptrend=0.002）。相比于辛辣食物攝入量G1組人群,G2、G3、G4組人群患NAFLD的OR值依次為 2.09（95%CI:1.11-3.93,P=0.022）、2.09（95%CI:1.11-3.93,P=0.022）、2.74（95%CI:1.46-5.18,P=0.002）,也呈顯著遞增趨勢（Ptrend=0.003）。在進一步校正多種混雜因素后,這種遞增趨勢依然存在。結論1、通過舌色、舌形、苔色、苔厚、苔膩、齒痕、點刺、裂紋、瘀點要素可以找到NAFLD患者與對照組的差異性舌象特征,且與基于MRI-PDFF測定的肝臟脂肪變程度相關。2、基于舌象特征的NAFLD預測模型準確性高,可作為NAFLD篩查的一種新方法。3、運動量少及堅果、辛辣食物和燒烤食物攝入過多是NAFLD的獨立危險因素,且辛辣食物攝入頻次和攝入量與NAFLD風險呈劑量反應關系。
涂榮芳[10]（2020）在《無創(chuàng)血清學指標MPV、RDW、NLR、RLR、RPR對原發(fā)性膽汁性膽管炎治療及預后判斷的相關性研究》文中進行了進一步梳理[目的]原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis,PBC）是一種慢性自身免疫性肝病,以膽汁淤積和肝內(nèi)小膽管進行性破壞為主要特征,如不積極治療最終將發(fā)展為肝硬化。對于PBC患者而言,肝穿刺活檢仍是目前臨床上診斷、組織學分期、預后判斷最準確的方法。但是由于肝穿刺活檢是侵入性檢查,故影響其在臨床上的使用。研究表明,平均血小板體積（mean platelet volume,MPV）、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width,RDW）、中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、紅細胞分布寬度血小板比值（red blood cell distribution width to Platelet Ratio,RLR）、紅細胞分度寬度淋巴細胞比值（red cell width distribution to lymphocyte ratio,RPR）等無創(chuàng)血清學指標在慢性肝病的纖維化程度、預后判斷方面具有重要價值。但是關于這些血清學指標及參數(shù)在PBC中的診斷、組織學分期、預后判斷中的研究較少。我們旨在通過觀察不同組織學分期的PBC患者以及UDCA治療前、后MPV、RDW、NLR、RLR、RPR的水平及其變化情況,分析其與疾病進展、UDCA應答情況及預后評分的相關性,以探討各血清學指標水平及變化對PBC患者組織學分期、UDCA應答情況及預后判斷的價值。[方法]本研究回顧性納入自2014年3月至2019年6月就診于昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院的PBC患者共72例,所有患者均接受UDCA規(guī)范化治療（13～15 mg/kg/day）超過1年。收集患者治療前及治療后1年時的相關臨床數(shù)據(jù)。對照組來自同期在我院體檢未發(fā)現(xiàn)明顯異常的健康體檢者60例,并與病例組進行年齡、性別配比。通過SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學分析,雙側P<0.05認為具有統(tǒng)計學意義。[結果]1.PBC患者治療前RDW-SD、NLR、RLR、RPR水平均明顯高于健康對照者,差異具有統(tǒng)計學意義,PBC患者MPV水平雖高于健康對照者,但無統(tǒng)計學差異。2.PBC患者治療前各血清學指標及參數(shù)水平與其組織學分期有關。晚期PBC患者治療前RDW-SD、NLR、RLR、RPR水平明顯高于早期患者,差異有統(tǒng)計學意義;晚期PBC患者治療前MPV水平雖高于早期患者,但差異無統(tǒng)計學意義。各血清學指標中,RDW-SD、RLR對PBC患者組織學分期的評估效更好,并且高于APRI的評估效能。盡管FIB-4的評估效能優(yōu)于RDW-SD、RLR,但RDW-SD的敏感性最高。3.UDCA 治療 1 年后,PBC 患者 RDW-SD、NLR、RLR、RPR、MPV 水平明顯下降。PBC患者治療后RDW-SD、NLR、RLR、RPR水平與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義。治療后MPV水平雖有所下降,但差異無統(tǒng)計學意義。4.UDCA應答者與應答不佳者之間治療前的RDW-SD、NLR、RLR、RPR、MPV基線水平無統(tǒng)計學差異。5.Mayo評分較高的PBC患者RDW-SD、RLR、RPR基線水平高于Mayo評分較低的患者,差異具有統(tǒng)計學意義,且RDW-SD、RLR、RPR與Mayo評分分數(shù)呈正相關。6.GLOBE評分較高的患者RLR、RPR基線水平高于評分較低的患者,差異具有統(tǒng)計學意義,但與GLOBE評分之間無顯著線性關系。7.UK-PBC評分較高的患者RDW-SD、RLR、RPR的基線水平高于評分較低的患者,差異具有統(tǒng)計學意義,RDW-SD與UK-PBC評分呈正相關,RLR、RPR則與其無顯著線性關系;8.NLR水平與PBC失代償期患者的1年內(nèi)死亡率相關,其預測效能高于MELD評分。[結論]1.PBC患者的RDW-SD,NLR,RLR,RPR水平隨病情進展逐漸升高,可反映PBC組織學分期,有望成為PBC疾病分期的血清學指標。2.經(jīng)UDCA治療后,PBC患者RDW-SD,NLR,RLR,RPR水平下降,但不能區(qū)分UDCA應答情況。3.RDW-SD、RLR、RPR升高提示PBC患者的預后不佳。4.NLR對PBC失代償期患者1年內(nèi)死亡率的評估效能優(yōu)于MELD評分。
二、肝纖維化組織學與血清標志之間的關系（論文開題報告）
（1）論文研究背景及目的
此處內(nèi)容要求：
首先簡單簡介論文所研究問題的基本概念和背景，再而簡單明了地指出論文所要研究解決的具體問題，并提出你的論文準備的觀點或解決方法。
寫法范例：
本文主要提出一款精簡64位RISC處理器存儲管理單元結構并詳細分析其設計過程。在該MMU結構中,TLB采用叁個分離的TLB,TLB采用基于內(nèi)容查找的相聯(lián)存儲器并行查找,支持粗粒度為64KB和細粒度為4KB兩種頁面大小,采用多級分層頁表結構映射地址空間,并詳細論述了四級頁表轉換過程,TLB結構組織等。該MMU結構將作為該處理器存儲系統(tǒng)實現(xiàn)的一個重要組成部分。
（2）本文研究方法
調(diào)查法：該方法是有目的、有系統(tǒng)的搜集有關研究對象的具體信息。
觀察法：用自己的感官和輔助工具直接觀察研究對象從而得到有關信息。
實驗法：通過主支變革、控制研究對象來發(fā)現(xiàn)與確認事物間的因果關系。
文獻研究法：通過調(diào)查文獻來獲得資料，從而全面的、正確的了解掌握研究方法。
實證研究法：依據(jù)現(xiàn)有的科學理論和實踐的需要提出設計。
定性分析法：對研究對象進行“質(zhì)”的方面的研究，這個方法需要計算的數(shù)據(jù)較少。
定量分析法：通過具體的數(shù)字，使人們對研究對象的認識進一步精確化。
跨學科研究法：運用多學科的理論、方法和成果從整體上對某一課題進行研究。
功能分析法：這是社會科學用來分析社會現(xiàn)象的一種方法，從某一功能出發(fā)研究多個方面的影響。
模擬法：通過創(chuàng)設一個與原型相似的模型來間接研究原型某種特性的一種形容方法。
三、肝纖維化組織學與血清標志之間的關系（論文提綱范文）
（1）FibroTouch聯(lián)合肝臟血清生化指標評估HBeAg陰性慢乙肝進展期肝纖維化的臨床研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| abstract |
| (一)前言 |
| (二)資料與方法 |
| 1.一般資料 |
| 2.儀器 |
| 3.檢查方法 |
| 4.實驗室檢查指標 |
| 5.病理學檢查 |
| (三)統(tǒng)計學處理 |
| (四)實驗規(guī)劃設計圖 |
| (五)結果 |
| (六)討論 |
| (七)結論 |
| (八)全文小結 |
| (九)參考文獻 |
| 綜述 FibroTouch聯(lián)合肝臟實驗室指標評估肝臟纖維化程度的研究現(xiàn)狀 |
| 參考文獻 |
| 附錄 |
| 致謝 |
（2）兒童慢性乙型肝炎非侵襲性肝纖維化診斷模型的探索（論文提綱范文）
| 英漢縮略詞名詞對照 |
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 1 資料與方法 |
| 1.1 研究對象 |
| 1.2 納入標準 |
| 1.3 排除標準 |
| 1.4 肝組織穿刺及組織學評估 |
| 1.5 生化檢驗及影像學檢查 |
| 1.6 肝纖維化標志物模型 |
| 1.7 統(tǒng)計分析 |
| 2 結果 |
| 2.1 患兒基本信息及臨床特征 |
| 2.2 肝組織壞死類型及纖維化類型的分析 |
| 2.3 肝組織纖維化分期及炎癥分級的分析 |
| 2.4 年齡、GGT和ALP水平是鑒別肝纖維化從S0-1進展到S≥2的獨立預測因素 |
| 2.5 CAAG模型診斷顯著的纖維化(S≥2)優(yōu)于FIB4和GPR |
| 3 討論 |
| 全文總結 |
| 參考文獻 |
| 文獻綜述 對乙肝免疫耐受期是否進行抗病毒治療的探討 |
| 參考文獻 |
| 致謝 |
| 碩士期間發(fā)表論文 |
（3）DNMT3A介導LncRNA ANRIL甲基化促進肝纖維化的分子機制（論文提綱范文）
| 英文縮略詞表(Abbreviation) |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 引言 |
| 第一部分 臨床肝纖維化患者樣本中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的差異表達 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 實驗材料 |
| 1.3 實驗方法 |
| 1.4 實驗結果 |
| 1.5 討論 |
| 1.6 小結 |
| 第二部分 小鼠肝纖維化組織和肝星狀細胞中DNMT3A、ANRIL、α-SMA、Collagen I的表達及ANRIL啟動子區(qū)域甲基化水平 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 實驗材料 |
| 2.3 實驗方法 |
| 2.4 實驗結果 |
| 2.5 討論 |
| 2.6 小結 |
| 第三部分 DNMT3A 介導 ANRIL 甲基化在肝纖維化與 HSCs增殖中的分子作用機制 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 實驗材料 |
| 3.3 實驗方法 |
| 3.4 實驗結果 |
| 3.5 討論 |
| 3.6 小結 |
| 全文總結 |
| 本論文的創(chuàng)新性及特色 |
| 有待進一步研究的問題 |
| 參考文獻 |
| 攻讀博士學位期間取得的學術成果 |
| 致謝 |
| 綜述 表觀遺傳調(diào)控肝纖維化中炎癥與HSCs激活:聚焦DNA甲基化和組蛋白修飾 |
| 參考文獻 |
（4）肝纖維化小鼠模型的建立及血清生物標志物群的篩選研究（論文提綱范文）
| 中英文縮略詞對照(Abbreviations) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 不同類型的肝纖維化小鼠模型的建立與評價 |
| 1.前言 |
| 2.材料與方法 |
| 2.1 實驗儀器 |
| 2.2 藥品與試劑 |
| 2.3 實驗動物 |
| 3.實驗方法 |
| 3.1 溶液配制 |
| 3.2 動物實驗方法 |
| 3.2.1 CCl_4誘導的急性肝纖維化模型 |
| 3.2.2 CCl_4誘導的慢性肝纖維化模型 |
| 3.2.3 高脂高糖飲食誘導的早期肝纖維化模型 |
| 3.2.4 高脂高糖飲食誘導的晚期肝纖維化模型 |
| 3.2.5 膽管結扎誘導膽汁淤積性肝纖維化模型(BDL模型) |
| 3.3 血清生化指標檢測 |
| 3.4 病理切片分析 |
| 3.5 實時熒光定量PCR分析基因表達 |
| 3.5.1 肝組織樣本處理 |
| 3.5.2 Total RNA的提取 |
| 3.5.3 逆轉錄(RT) |
| 3.5.4 實時熒光定量 PCR(qRT-PCR) |
| 3.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 |
| 4.實驗結果 |
| 4.1 CCl_4誘導的急性肝纖維化模型 |
| 4.2 CCl_4誘導的慢性肝纖維化模型 |
| 4.3 高脂高糖飲食誘導的早期肝纖維化模型 |
| 4.4 高脂高糖飲食誘導的晚期肝纖維化模型 |
| 4.5 膽管結扎誘導膽汁淤積性肝纖維化模型 |
| 5.討論 |
| 6.結論 |
| 第二章 肝纖維化小鼠模型的血清代謝組學研究 |
| 1.前言 |
| 2.材料與方法 |
| 2.1 實驗儀器 |
| 2.2 藥品與試劑 |
| 3.實驗方法 |
| 3.1 溶液配制 |
| 3.2 樣本處理 |
| 3.2.1 血清樣本前處理 |
| 3.2.2 質(zhì)控(QC)樣本前處理 |
| 3.3 儀器分析方法 |
| 3.3.1 色譜條件 |
| 3.3.2 質(zhì)譜條件 |
| 3.3.3 質(zhì)量軸調(diào)諧與校正和質(zhì)量控制 |
| 3.4 數(shù)據(jù)處理方法 |
| 3.4.1 數(shù)據(jù)預處理 |
| 3.4.2 多元統(tǒng)計分析 |
| 3.4.3 物質(zhì)鑒定 |
| 3.4.4 生物標志物篩選 |
| 3.4.5 代謝通路分析 |
| 4.實驗結果 |
| 4.1 質(zhì)控(QC)樣本考察 |
| 4.2 各組肝纖維化模型血清代謝輪廓分析 |
| 4.3 多元統(tǒng)計分析 |
| 4.4 生物標志物的鑒定與篩選 |
| 4.5 潛在肝纖維化共同代謝物和代謝通路分析 |
| 4.6 肝纖維化模型代謝標志物含量分析 |
| 5.討論 |
| 6.結論 |
| 參考文獻 |
| 附錄 個人簡歷 |
| 致謝 |
| 綜述 肝纖維化臨床非侵入性診斷方法研究 |
| 參考文獻 |
| 附件 |
（5）二維剪切波彈性成像及超聲波數(shù)域衰減系數(shù)在體實驗無創(chuàng)診斷肝纖維化及治療后隨訪的應用研究（論文提綱范文）
| 中英文縮寫詞對照表(Abbreviations) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 課題研究的目的和意義 |
| 2 國內(nèi)外HF評估的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 |
| 2.1 患者血清學檢查指標診斷HF |
| 2.2 計算機斷層掃描和核磁共振成像評估HF |
| 2.3 超聲檢查診斷HF |
| 2.4 組織聲學參數(shù)測量技術 |
| 3 研究主要內(nèi)容 |
| 第一部分 二維剪切波彈性成像及超聲波數(shù)域衰減系數(shù)診斷HF分期應用價值的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料與方法 |
| 2.1 一般資料 |
| 2.2 檢查方法 |
| 2.3 病理學評估 |
| 2.4 統(tǒng)計學方法 |
| 3 結果 |
| 3.1 研究對象一般臨床資料分析 |
| 3.2 對照組和HF組楊氏彈性模量織及W-Ac參數(shù)值比較 |
| 3.3 正常對照組和HF各組之間楊氏彈性模量值及W-Ac參數(shù)值比較 |
| 3.4 楊氏彈性模量值及W-Ac參數(shù)值與各組METAVIR病理分期的相關性分析及ROC曲線 |
| 3.5 2D-SWE與 W-Ac診斷HF的診斷效能比較 |
| 4 討論 |
| 4.1 2D-SWE技術及W-Ac技術診斷HF的理論基礎 |
| 4.2 研究對象的一般臨床資料說明 |
| 4.3 各組楊氏彈性模量值比較分析 |
| 4.4 各組W-Ac值比較分析 |
| 4.5 楊氏彈性模量值和W-Ac與 METAVIR病理分期的相關性及其診斷效能分析 |
| 4.6 W-Ac及2D-SWE診斷HF的效能比較 |
| 4.7 W-Ac方法的優(yōu)缺點 |
| 5 結論 |
| 5.1 全文研究總結 |
| 5.2 論文創(chuàng)新點及展望 |
| 參考文獻 |
| 第二部分 2D-SWE評價恩替卡韋治療CHB療效的研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料與方法 |
| 2.1 一般資料 |
| 2.2 治療方法 |
| 2.3 血清學指標監(jiān)測方法 |
| 2.4 2D-SWE監(jiān)測方法 |
| 2.5 統(tǒng)計學方法 |
| 3 結果 |
| 3.1 研究對象一般臨床資料分析 |
| 3.2 兩組治療前后血清指標水平比較 |
| 3.3 對照組和研究組楊氏彈性模量值比較 |
| 3.4 楊氏彈性模量值與HF血清學指標的相關性分析 |
| 4 討論 |
| 4.1 血清學指標及2-SWE隨訪EVT治療后效果的理論基礎 |
| 4.2 研究組和對照組治療前后肝功能比較 |
| 4.3 研究組和對照組治療前后血清學及組織學比較 |
| 5 結論 |
| 參考文獻 |
| 附錄 |
| 致謝 |
| 綜述 影像學檢查在評估肝纖維化中的研究進展 |
| 參考文獻 |
（6）血清TSH和NLR在NAFLD中的臨床價值（論文提綱范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 縮略語/符號說明 |
| 前言 |
| 研究現(xiàn)狀、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、甲狀腺相關激素、NLR與 NASH及肝纖維化 |
| 1.1 對象和方法 |
| 1.1.1 研究對象 |
| 1.1.2 一般臨床特征及實驗室檢查 |
| 1.1.3 病理檢查資料 |
| 1.1.4 統(tǒng)計分析 |
| 1.2 結果 |
| 1.2.1 一般臨床資料和病理組織學特征 |
| 1.2.2 NASH與非NASH兩組一般臨床資料及病理特征的比較 |
| 1.2.3 無/輕度纖維化組與顯著性纖維化組之間一般臨床資料的比較 |
| 1.2.4 血清TSH水平及NLR值在NASH及纖維化分期上的差異 |
| 1.2.5 TSH、NLR與臨床常用指標的相關性分析 |
| 1.3 討論 |
| 1.3.1 甲狀腺相關激素與NASH |
| 1.3.2 甲狀腺相關激素與纖維化 |
| 1.3.3 NLR與 NAFLD組織病理學特征之間的關系 |
| 1.4 小結 |
| 二、TSH及 NLR對 NASH及顯著性纖維化的診斷及預測價值 |
| 2.1 對象和方法 |
| 2.1.1 研究對象 |
| 2.1.2 一般臨床特征及實驗室檢查 |
| 2.1.3 病理檢查資料 |
| 2.1.4 統(tǒng)計分析 |
| 2.2 結果 |
| 2.2.1 TSH及 NLR對 NASH及顯著性纖維化的預測價值 |
| 2.2.2 NASH及顯著性纖維化的預測模型建立 |
| 2.3 討論 |
| 2.4 小結 |
| 結論 |
| 參考文獻 |
| 綜述 甲狀腺相關激素及NLR在肝臟疾病中的應用研究進展 |
| 綜述參考文獻 |
| 致謝 |
| 個人簡歷 |
（7）基于肝硬度構建預測谷丙轉氨酶≤2倍正常值上限的慢性乙型肝炎肝臟組織學的列線圖模型（論文提綱范文）
| 致謝 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 中英文縮寫索引 |
| 1 引言 |
| 2 資料與方法 |
| 2.1 研究對象 |
| 2.2 檢測指標 |
| 2.3 檢測方法 |
| 2.4 各種纖維化模型的計算公式 |
| 3 統(tǒng)計分析 |
| 4 結果 |
| 4.1 慢乙肝患者的基線特征 |
| 4.2 訓練組顯著組織學改變的獨立預測因子 |
| 4.3 列線圖模型的建立和校正 |
| 4.4 列線圖模型與其他非侵入性模型比較 |
| 4.5 列線圖模型在不同年齡層患者中的診斷效能 |
| 4.6 列線圖模型在縱向隨訪抗病毒患者中的診斷效能 |
| 5 討論 |
| 6 結論 |
| 參考文獻 |
| 綜述 無創(chuàng)影像學評估慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的研究進展 |
| 參考文獻 |
| 作者簡歷及在讀期間所取得的科研成果 |
（8）CHI3L1在HBV慢性感染肝纖維化無創(chuàng)診斷中的臨床應用價值（論文提綱范文）
| 致謝 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 縮略語表 |
| 1.前言 |
| 2.材料和方法 |
| 2.1 研究對象 |
| 2.2 血清CHI3L1檢測 |
| 2.3 肝臟活檢組織檢查 |
| 2.4 瞬時彈性成像檢測 |
| 2.5 數(shù)據(jù)收集與無創(chuàng)模型 |
| 2.6 統(tǒng)計學方法 |
| 3.結果 |
| 3.1 慢性HBV感染者的基本資料 |
| 3.2 血清CHI3L1水平與肝纖維化評價指標的相關性分析 |
| 3.3 血清CHI3L1 水平在CHB患者中隨肝臟硬度值的升高而升高 |
| 3.4 血清CHI3L1在CHB患者中診斷肝纖維化的ROC分析 |
| 3.5 血清CHI3L1水平、肝臟硬度值與病理診斷結果的比較 |
| 3.6 血清CHI3L1水平與肝活檢病理分期相關 |
| 3.7 血清CHI3L1 水平在CHB患者抗病毒治療前后的變化 |
| 4.討論 |
| 5.結論 |
| 參考文獻 |
| 綜述 肝纖維化和預后的非侵入性評估進展 |
| 參考文獻 |
| 作者簡歷及在學期間所取得的科研成果 |
（9）基于舌診的NAFLD預測模型建立及磁共振肝脂肪含量相關性研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符號說明 |
| 第一部分 文獻綜述 |
| 綜述一 中醫(yī)舌象數(shù)字化臨床應用研究進展 |
| 1 舌象采集 |
| 2 顏色校正 |
| 3 舌象分割 |
| 4 舌象特征提取 |
| 5 數(shù)字化舌診在疾病篩查診斷中的應用 |
| 6 展望 |
| 參考文獻 |
| 綜述二 非酒精性脂肪性肝病無創(chuàng)診斷方法研究進展 |
| 1 影像學診斷方法 |
| 2 血清學診斷方法 |
| 3 展望 |
| 參考文獻 |
| 前言 |
| 第二部分 臨床研究 |
| 研究一 非酒精性脂肪性肝病患者差異性舌象特征分析 |
| 資料和方法 |
| 結果 |
| 討論 |
| 小結 |
| 研究二 基于舌象特征的非酒精性脂肪性肝病預測模型建立 |
| 資料和方法 |
| 結果 |
| 討論 |
| 小結 |
| 研究三 基于磁共振質(zhì)子密度脂肪含量測定的肝臟脂肪變程度與舌象特征相關性研究 |
| 資料和方法 |
| 結果 |
| 討論 |
| 小結 |
| 研究四 非酒精性脂肪性肝病患者飲食習慣及生活方式影響因素分析 |
| 資料和方法 |
| 結果 |
| 討論 |
| 小結 |
| 結語 |
| 參考文獻 |
| 致謝 |
| 附錄 |
| 附錄1 |
| 附錄2 |
| 在學期間主要研究成果 |
| 個人簡歷 |
（10）無創(chuàng)血清學指標MPV、RDW、NLR、RLR、RPR對原發(fā)性膽汁性膽管炎治療及預后判斷的相關性研究（論文提綱范文）
| 縮略詞表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料與方法 |
| 結果 |
| 討論 |
| 結論 |
| 參考文獻 |
| 綜述 肝纖維化的無創(chuàng)診斷研究現(xiàn)狀 |
| 參考文獻 |
| 攻讀學位期間獲得的學術成果 |
| 致謝 |
四、肝纖維化組織學與血清標志之間的關系（論文參考文獻）
- [1]FibroTouch聯(lián)合肝臟血清生化指標評估HBeAg陰性慢乙肝進展期肝纖維化的臨床研究[D]. 沈小飛. 大連醫(yī)科大學, 2021(01)
- [2]兒童慢性乙型肝炎非侵襲性肝纖維化診斷模型的探索[D]. 梁程飛. 重慶醫(yī)科大學, 2020(01)
- [3]DNMT3A介導LncRNA ANRIL甲基化促進肝纖維化的分子機制[D]. 楊晶晶. 安徽醫(yī)科大學, 2021(01)
- [4]肝纖維化小鼠模型的建立及血清生物標志物群的篩選研究[D]. 程龍浩. 安徽醫(yī)科大學, 2021(01)
- [5]二維剪切波彈性成像及超聲波數(shù)域衰減系數(shù)在體實驗無創(chuàng)診斷肝纖維化及治療后隨訪的應用研究[D]. 何丹青. 安徽醫(yī)科大學, 2021(01)
- [6]血清TSH和NLR在NAFLD中的臨床價值[D]. 劉良. 天津醫(yī)科大學, 2020(06)
- [7]基于肝硬度構建預測谷丙轉氨酶≤2倍正常值上限的慢性乙型肝炎肝臟組織學的列線圖模型[D]. 宋雪. 浙江大學, 2020(02)
- [8]CHI3L1在HBV慢性感染肝纖維化無創(chuàng)診斷中的臨床應用價值[D]. 吳正潔. 浙江大學, 2020(02)
- [9]基于舌診的NAFLD預測模型建立及磁共振肝脂肪含量相關性研究[D]. 陳佳良. 北京中醫(yī)藥大學, 2020(04)
- [10]無創(chuàng)血清學指標MPV、RDW、NLR、RLR、RPR對原發(fā)性膽汁性膽管炎治療及預后判斷的相關性研究[D]. 涂榮芳. 昆明醫(yī)科大學, 2020(02)
標簽：肝纖維化指標檢查論文; 健康論文; 藥品論文; 養(yǎng)生論文; 肺纖維化論文;