一、乙型肝炎病毒血清DNA定量檢測(cè)的臨床意義（論文文獻(xiàn)綜述）
宋林,張錦偉,韓亞男[1]（2021）在《乙型肝炎病毒低病毒載量與血清標(biāo)志物表達(dá)研究》文中研究說明目的探究乙型肝炎病毒低病毒載量（HBV-DNA定量檢測(cè)）與血清標(biāo)志物表達(dá)的關(guān)系。方法選取2017年1月至2018年10月期間我院的臨床乙型肝炎血清標(biāo)本共180例為此次研究的對(duì)象。其中低濃度血清標(biāo)本110例,高濃度血清標(biāo)本70例。通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法對(duì)血清標(biāo)志物（乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原）進(jìn)行定量檢測(cè),另通過熒光定量檢測(cè)技術(shù)對(duì)HBV-DNA進(jìn)行定量檢測(cè),以Pearson相關(guān)性分析乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原、HBV-DNA三者間的相關(guān)性。結(jié)果在低濃度與高濃度載量標(biāo)本中,乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原濃度差異顯著（P <0.05）。低濃度載量下,乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原濃度成正相關(guān)（rs=0.398,P <0.001）;HBV-DNA定量檢測(cè)與乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原定量檢測(cè)不存在相關(guān)性。乙型肝炎e抗原濃度介于0-1S/CO占比最多（64.54%）,濃度在100S/CO以上占比最少（2.73%）,不同濃度下HBV-DNA檢測(cè)結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。低濃度載量下,HBsAg、HBeAg、抗-HBc的陽(yáng)性模式最為常見,且其HBV-DNA含量的中位數(shù)最高,不同血清模式下（陽(yáng)性）HBV-DNA含量存在顯著差異,組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。結(jié)論乙型肝炎病毒低病毒載量與血清標(biāo)志物表達(dá)存在相關(guān)關(guān)系,聯(lián)合檢測(cè)可在乙型肝炎病毒感染早期進(jìn)行診斷并及時(shí)治療,另外在療效觀察、掌握病毒復(fù)制情況以及預(yù)后判斷等方面都有重要作用。
林芳芳[2]（2021）在《慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與抗-HBc定量水平的相關(guān)性研究》文中認(rèn)為目的:研究不同證型慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者血清乙型肝炎病毒核心抗體（hepatitis B core antibody,抗-HBc）水平的分布特點(diǎn)及CHB中醫(yī)證型與抗-HBc定量水平的關(guān)系,以期為CHB的中西醫(yī)結(jié)合診治提供一個(gè)參考依據(jù)。方法:納入220例CHB患者作為研究對(duì)象,對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行中醫(yī)辨證分型,收集其一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),運(yùn)用新型雙抗原夾心化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)血清抗-HBc水平,通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析不同中醫(yī)證型的抗-HBc定量水平分布情況,并探討其與中醫(yī)證型的關(guān)系。結(jié)果:1.220例CHB患者中醫(yī)證型分布情況:肝膽濕熱證81例、肝郁脾虛證88例、肝腎陰虛證17例、脾腎陽(yáng)虛證16例、瘀血阻絡(luò)證18例。肝郁脾虛證>肝膽濕熱證>瘀血阻絡(luò)證>肝腎陰虛證>脾腎陽(yáng)虛證,其中肝郁脾虛證、肝膽濕熱證為主要的中醫(yī)證型,分別占40.00%、36.82%。2.不同中醫(yī)證型的CHB患者血清ALT、AST、HBs Ag、HBV DNA水平的分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同中醫(yī)證型的CHB患者性別、年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3.不同中醫(yī)證型的CHB患者肝組織炎癥壞死分級(jí)的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（?2=93.598,P<0.001）,其中除了肝腎陰虛證與脾腎陽(yáng)虛證比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P=0.392）,其他兩兩證型比較分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同中醫(yī)證型的肝組織纖維化分期分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（?2=26.464,P<0.001）,兩兩證型比較分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。4.不同中醫(yī)證型的CHB患者血清抗-HBc定量水平分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同證型的抗-HBc定量水平依次是:瘀血阻絡(luò)證>肝膽濕熱證>脾腎陽(yáng)虛證>肝腎陰虛證>肝郁脾虛證。其中肝郁脾虛證與肝膽濕熱證（P=0.009）、瘀血阻絡(luò)證（P<0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5.CHB患者血清抗-HBc定量水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析:血清抗-HBc定量水平與血清ALT水平（r=0.388,P<0.001）、AST水平（r=0.410,P<0.001）呈正相關(guān)關(guān)系;與血清HBs Ag水平（P=0.453>0.05）、HBV DNA水平（P=0.289>0.05）的相關(guān)性分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6.不同肝組織炎癥壞死分級(jí)的血清抗-HBc定量水平分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=17.125,P=0.001）,且肝組織炎癥壞死分級(jí)與抗-HBc定量水平成正相關(guān)（r=0.290,P<0.001）。不同肝組織纖維化分期的抗-HBc定量水平分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.576>0.05）。結(jié)論:1.血清抗-HBc定量水平與ALT、AST、肝組織炎癥壞死分級(jí)正相關(guān),揭示抗-HBc定量水平可能是反映肝臟炎癥程度的指標(biāo)。2.不同中醫(yī)證型的CHB患者的抗-HBc定量、ALT、AST、HBs Ag、HBV DNA水平及肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化分期分布均存在差異,提示結(jié)合中醫(yī)證型與臨床指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估,可能更有利于CHB病情及預(yù)后的準(zhǔn)確評(píng)估,更有助于CHB的精準(zhǔn)治療。
湛夢(mèng)茹[3]（2021）在《激活免疫檢查點(diǎn)OX40對(duì)HBV復(fù)制的影響及相關(guān)機(jī)制研究》文中進(jìn)行了進(jìn)一步梳理背景與目的:慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的一種慢性傳染性疾病,全球疾病負(fù)擔(dān)重,其中大部分慢性乙肝病毒攜帶者均在5歲之前被感染。目前沒有能夠徹底清除HBV的治療方法。免疫治療能夠?qū)崿F(xiàn)CHB患者的功能性治愈,是具有前景的乙肝治療策略之一。慢性HBV感染時(shí)免疫系統(tǒng)往往是免疫耐受或衰竭狀態(tài)。免疫檢查點(diǎn)是表達(dá)在免疫細(xì)胞表面對(duì)免疫反應(yīng)起活化或抑制作用的分子,通過對(duì)他們的調(diào)節(jié)能夠打破這種耐受狀態(tài)。共刺激分子OX40/OX40L、4-1BB是腫瘤壞死因子（受體）超家族（tumor necrosis factor（receptor）superfamily,TNF（R）SF）的成員,在免疫反應(yīng)的活化尤其是T細(xì)胞的活化中起到了重要作用。而程序性死亡受體-1（programmed cell death 1,PD-1）是免疫球蛋白受體CD28亞家族的成員,作為抑制性的信號(hào)分子與免疫系統(tǒng)的耐受或衰竭有關(guān)。然而目前為止,這些免疫檢查點(diǎn)能否作為免疫調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)治療CHB尚不能明確。相對(duì)于嬰幼兒,成人對(duì)HBV可以產(chǎn)生更強(qiáng)的更有效的免疫反應(yīng)從而清除病毒,其中發(fā)揮年齡依賴性作用的免疫分子尚不清楚。本研究立足于慢性乙型肝炎感染的背景下,通過對(duì)OX40/OX40L、PD-1、4-1BB在CHB患者中的表達(dá)特點(diǎn)的研究,從而明確其臨床意義,及其與年齡的關(guān)系。接著我們?cè)趓AAV8/1.3HBV小鼠模型中激活免疫檢查點(diǎn)OX40,研究其對(duì)HBV復(fù)制的影響及相關(guān)機(jī)制,以期為以O(shè)X40為靶點(diǎn)治療CHB的策略提供更多的理論依據(jù)。材料與方法:本研究首先收集人的樣本用以檢測(cè)免疫檢查點(diǎn)OX40/OX40L、PD-1、4-1BB的表達(dá)情況。外周血樣本來自我們從2018年9月到2019年6月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院納入的64名慢性乙肝患者和另外招募的37名健康志愿者。其中慢性乙肝患者包括52名未進(jìn)行抗病毒治療的患者和12名應(yīng)用恩替卡韋（entecavir,ETV）抗病毒治療的患者,健康志愿者包括24名成人和13名兒童。從外周血中分離出血漿和外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）。肝臟組織病理標(biāo)本來自18名進(jìn)行肝臟穿刺的患者和6名進(jìn)行肝臟血管瘤手術(shù)的成人患者。其中18名慢性乙肝患者包括9名慢性乙型肝炎發(fā)作的患者和9名慢性乙型病毒感染未發(fā)作的患者。在收集的人的樣本中我們先后檢測(cè)了OX40/OX40L、PD-1、4-1BB的表達(dá)情況。為了研究OX40/OX40L在人群中的表達(dá)特點(diǎn),我們應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PBMCs中膜形式的OX40和OX40L（membrane-bound OX40,m OX40;membrane-bound OX40L,m OX40L）的表達(dá);應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿中可溶性形式的OX40和OX40L（soluble OX40,s OX40;soluble OX40L,s OX40L）水平;應(yīng)用免疫組化的方法對(duì)肝組織中OX40和OX40L的表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè)。之后為了研究PD-1和4-1BB在CHB患者中表達(dá)特點(diǎn),我們應(yīng)用前期檢測(cè)OX40/OX40L的人群樣本外加從我院病理科另申請(qǐng)到的6名兒童的肝組織樣本,對(duì)PD-1和4-1BB在CHB患者中的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè)。我們應(yīng)用磁珠分選的方法將PBMCs中的CD4+和CD8+T細(xì)胞分選出來,應(yīng)用q RT-PCR的方法檢測(cè)了各個(gè)T細(xì)胞亞群PD-1和4-1BB mRNA的水平;應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血漿中可溶性的PD-1和4-1BB（soluble PD-1,s PD-1;soluble 4-1BB,s4-1BB）的水平;應(yīng)用免疫組化的方法檢測(cè)了肝組織中關(guān)于PD-1和4-1BB的表達(dá)情況。最后我們將以上檢測(cè)結(jié)果與CHB患者的疾病特點(diǎn)及臨床指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析從而探究他們?cè)诼砸腋胃腥局械呐R床意義,及與年齡的關(guān)系。基于前期臨床樣本的結(jié)果,我們應(yīng)用尾靜脈注射腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus,AAV）的方法構(gòu)建了rAAV/1.3HBV小鼠模型,首次將OX40激動(dòng)性的單抗應(yīng)用于該模型以觀察其產(chǎn)生的作用。為了明確激活免疫檢查點(diǎn)OX40對(duì)HBV復(fù)制的作用,我們應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清內(nèi)乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBs Ag）和乙肝e抗原（hepatitis B e antigen,HBe Ag）的水平,用q RT-PCR法檢測(cè)HBV DNA定量,用免疫組化法檢測(cè)小鼠肝組織內(nèi)HBs Ag和乙肝核心抗原（hepatitis B core antigen,HBc Ag）的表達(dá)水平。為了明確激活OX40靶點(diǎn)對(duì)HBV復(fù)制的作用的同時(shí)產(chǎn)生的肝臟炎癥變化,我們應(yīng)用微孔板法檢測(cè)小鼠血清中ALT、AST的水平,應(yīng)用HE染色的方法觀察小鼠肝臟炎癥病理變化。為了觀察這個(gè)過程中伴隨的免疫變化,我們分離了小鼠肝臟內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞,應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)其中T細(xì)胞亞群的比例進(jìn)行了檢測(cè),同時(shí)我們應(yīng)用流式微球檢測(cè)法（cytometric bead array,CBA）對(duì)該過程中小鼠血清中Th1、Th2、Th17相關(guān)的細(xì)胞因子進(jìn)行了評(píng)估。期間我們還對(duì)小鼠脾臟的長(zhǎng)度和重量進(jìn)行了評(píng)估與檢測(cè)。為了探究上述過程的機(jī)制,我們?cè)趓AAV8/1.3HBV小鼠模型的基礎(chǔ)上將CD4+和CD8+T細(xì)胞進(jìn)行分別剔除,構(gòu)建了CD4+和CD8+T細(xì)胞缺陷的rAAV8/1.3HBV小鼠模型,連同安慰劑組小鼠同時(shí)給予OX40激動(dòng)劑。應(yīng)用上述檢測(cè)方法分別對(duì)模型中病毒學(xué)變化和血清轉(zhuǎn)氨酶變化進(jìn)行了檢測(cè)。同時(shí)為了進(jìn)一步從mRNA水平研究激活OX40靶點(diǎn)對(duì)HBV復(fù)制的作用過程中基因表達(dá)的變化,我們分離了小鼠肝內(nèi)的淋巴細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行mRNA轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（mRNA sequencing,mRNA-seq）。測(cè)序所得的差異表達(dá)的mRNAs（differentially expressed mRNAs,DEmRNAs）分別納入火山圖和聚類熱圖,并分別應(yīng)用Go功能富集及KEGG、Reactome通路富集的方法對(duì)這些DEmRNAs所富集的功能和通路進(jìn)行初步探索。研究結(jié)果:關(guān)于OX40/OX40L在人的樣本中的表達(dá)結(jié)果顯示在外周血PBMCs中表達(dá)OX40+T細(xì)胞的百分比在CHB患者中是減少的,其中在高病毒載量組和肝炎發(fā)作組中這種減少的趨勢(shì)尤其明顯,且OX40+T細(xì)胞的百分比與血清病毒學(xué)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。而OX40L+B細(xì)胞和單核細(xì)胞的百分比在CHB患者的PBMCs中是增多的,同樣的這種增多的趨勢(shì)在高病毒載量組和肝炎發(fā)作的組中也比較明顯,且他們主要與肝臟炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者外周血中s OX40/OX40L表達(dá)明顯升高,同樣的這種增多的趨勢(shì)在高病毒載量組和肝炎發(fā)作組比較明顯,且s OX40/OX40L的水平與病毒復(fù)制及肝臟炎癥指標(biāo)均呈正相關(guān)。另外ETV治療前后血漿中s OX40水平?jīng)]有明顯變化。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)肝組織中OX40/OX40L的表達(dá)趨勢(shì)與血漿中s OX40/OX40L表達(dá)趨勢(shì)相似,即在CHB患者中是表達(dá)升高的,且在肝炎發(fā)作的患者中升高的趨勢(shì)更明顯。最后我們發(fā)現(xiàn)在健康人外周血中總T細(xì)胞中OX40+細(xì)胞的百分比,CD4+T細(xì)胞中的OX40+細(xì)胞的百分比,CD14+單核細(xì)胞中OX40L+細(xì)胞的百分比及血漿中s OX40的水平與年齡呈正相關(guān),具有年齡依賴性。其次關(guān)于PD-1和4-1BB在人群中表達(dá)的相關(guān)研究結(jié)果顯示在CHB患者中無論是PBMCs中CD4+T細(xì)胞還是CD8+T細(xì)胞中PD-1 mRNA的水平與健康組相比均是升高的,這與CHB患者肝臟組織中PD-1的表達(dá)趨勢(shì)是一致的。在CHB患者血漿中s PD-1也是升高的,且這種升高的趨勢(shì)在高病毒載量組和肝炎發(fā)作組也比較明顯,ETV治療前后s PD-1水平?jīng)]有明顯變化。另外血漿中s PD-1的水平不僅與HBV的病毒學(xué)指標(biāo)呈正相關(guān)還與肝臟炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)。4-1BB在CHB患者中的表達(dá)特點(diǎn)大致與PD-1相似,簡(jiǎn)單來講血漿中的s4-1BB的水平在CHB患者中也是異常升高的,且在高病毒載量組和肝炎發(fā)作組升高趨勢(shì)比較明顯,ETV治療前后s4-1BB水平?jīng)]有明顯變化。血漿中s4-1BB水平主要與血清病毒學(xué)指標(biāo)呈正相關(guān)。肝組織中4-1BB的表達(dá)趨勢(shì)與血漿中s4-1BB的趨勢(shì)相似,即與健康對(duì)照組相比,CHB患者的肝臟組織中4-1BB的表達(dá)水平更高。而在總PBMCs、CD4+T細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞中4-1BB mRNA的水平在CHB患者中均有升高的趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最后我們觀察到在健康人群中無論是PD-1還是4-1BB的表達(dá)在不同年齡組均無明顯差異。通過對(duì)上述免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)特點(diǎn)及臨床意義的分析,我們選擇將OX40靶點(diǎn)激動(dòng)劑應(yīng)用于已經(jīng)構(gòu)建成功的rAAV8/1.3HBV小鼠模型中。我們發(fā)現(xiàn)小鼠血清中HBs Ag和肝內(nèi)HBV DNA水平均有所下降,且血清中HBs Ag的水平在第8天達(dá)到最低值。同時(shí)我們觀察到小鼠肝組織內(nèi)HBs Ag和HBc Ag表達(dá)與安慰劑組相比也有減少的趨勢(shì)。但激活OX40靶點(diǎn)似乎對(duì)血清HBV DNA及HBe Ag水平?jīng)]有影響。在HBV小鼠模型中激活OX40靶點(diǎn)HBV被抑制的同時(shí)還伴隨著肝臟炎癥的產(chǎn)生,表現(xiàn)為血清中ALT和AST不同程度的升高,肝臟組織內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。除此之外,小鼠肝臟內(nèi)T細(xì)胞亞群比例及血清中免疫細(xì)胞因子也發(fā)生了變化,表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞比例的升高及Th1、Th2及Th17相關(guān)的細(xì)胞因子升高,且相關(guān)細(xì)胞因子的水平均表現(xiàn)為先升高再下降的趨勢(shì),與病毒清除的過程一致。另外我們發(fā)現(xiàn)使用OX40激動(dòng)劑能夠引起小鼠脾臟的增大。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)在該模型中應(yīng)用OX40激動(dòng)劑的效應(yīng)呈劑量依賴性,主要表現(xiàn)在血清HBs Ag、肝內(nèi)HBV DNA的下降水平,CD8+T細(xì)胞比例升高的水平以及脾臟增大的程度上。在應(yīng)用OX40激動(dòng)劑抑制HBV過程相關(guān)機(jī)制的探索中,我們發(fā)現(xiàn)CD4+/CD8+T細(xì)胞缺陷和免疫正常的rAAV8/1.3HBV小鼠同時(shí)給予OX40激動(dòng)劑后,在給藥第8天和第12天CD4+T和CD8+T細(xì)胞缺陷的小鼠血清中HBs Ag水平與免疫正常組HBV小鼠相比均是升高的,其中以CD8+T細(xì)胞缺陷的小鼠升高趨勢(shì)更明顯。與免疫正常組的小鼠相比,CD4+T細(xì)胞缺陷小鼠肝內(nèi)HBV DNA水平?jīng)]有明顯變化,而CD8+T細(xì)胞缺陷小鼠則有輕度升高趨勢(shì)。對(duì)于小鼠血清ALT水平,免疫正常的和CD4+T細(xì)胞缺陷的HBV小鼠給予OX40激動(dòng)劑后轉(zhuǎn)氨酶均有所升高,而CD8+T細(xì)胞缺陷的HBV小鼠則沒有明顯升高。關(guān)于應(yīng)用OX40激動(dòng)劑和安慰劑的HBV小鼠肝內(nèi)淋巴細(xì)胞基于mRNA水平的轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序結(jié)果顯示,經(jīng)過OX40激動(dòng)劑處理后小鼠肝內(nèi)淋巴細(xì)胞表達(dá)上調(diào)的mRNAs有3008個(gè),下調(diào)的有2269個(gè),并可聚類成簇。經(jīng)Go功能富集分析后,我們發(fā)現(xiàn)在生物進(jìn)程方面這些DEmRNAs主要富集到了白細(xì)胞的分化,染色質(zhì)及組蛋白的修飾調(diào)節(jié)等過程;在細(xì)胞成分方面他們主要富集到了核內(nèi)的染色質(zhì)、異染色質(zhì)及中心體等細(xì)胞組成成分上;而在分子功能方面他們主要富集在轉(zhuǎn)錄、翻譯及小分子GTP酶的結(jié)合、Ras GPT酶結(jié)合等功能上。經(jīng)KEGG通路富集分析我們發(fā)現(xiàn)這些GEmRNAs主要富集在HBV、人類嗜T淋巴細(xì)胞白血病病毒（human T-cell leukemia virus,HTLV）、EB病毒感染相關(guān)通路、絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）、趨化因子及NF-kapa B等信號(hào)通路。而經(jīng)Reactome分析這些GEmRNAs主要富集在中性粒細(xì)胞脫顆粒,細(xì)胞因子,白細(xì)胞介素,轉(zhuǎn)錄調(diào)控等相關(guān)信號(hào)通路。研究結(jié)論:免疫檢查點(diǎn)OX40/OX40L、PD-1及4-1BB在人的樣本中的表達(dá)特點(diǎn)向我們提示這幾個(gè)免疫檢查點(diǎn)可能均與慢性HBV感染相關(guān)。但其中只有OX40的表達(dá)與HBV病毒學(xué)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān),考慮其與病毒清除密切相關(guān),且只有OX40/OX40L表達(dá)呈年齡依賴性。因此我們將OX40激動(dòng)劑首次應(yīng)用于rAAV8/1.3HBV小鼠模型,發(fā)現(xiàn)激活OX40靶點(diǎn)對(duì)HBV復(fù)制具有抑制作用,是一個(gè)具有前景的治療CHB的免疫檢查點(diǎn),但激活OX40靶點(diǎn)不能完全清除HBV因此未來可能還需要聯(lián)合其它治療方式。對(duì)于激活OX40靶點(diǎn)抑制HBV復(fù)制的機(jī)制顯示該過程相對(duì)依賴CD4+T細(xì)胞似乎更依賴于CD8+T細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞的重要性不可否認(rèn),但未來對(duì)于HBV的免疫治療我們也許應(yīng)該將更多的關(guān)注點(diǎn)放在CD8+T細(xì)胞上。
張改霞[4]（2021）在《延安市某院聯(lián)合免疫對(duì)乙肝母嬰傳播阻斷效果及其影響因素的分析》文中進(jìn)行了進(jìn)一步梳理目的:本研究旨在了解乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B surface antigen,HBs Ag）陽(yáng)性孕婦的新生兒實(shí)施主被動(dòng)聯(lián)合免疫的阻斷效果;分析影響嬰兒主被動(dòng)聯(lián)合免疫后阻斷失敗的因素,以及其血清中乙型肝炎病毒表面抗體（Hepatitis B surface antibody,HBs Ab）水平的影響因素,以期通過對(duì)影響因素的干預(yù)提高阻斷成功率及聯(lián)合免疫有效應(yīng)答率,降低乙肝孕婦所生新生兒感染乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV）的風(fēng)險(xiǎn),為實(shí)現(xiàn)乙肝母嬰“零”傳播及早日消除乙型肝炎提供理論依據(jù)。方法:選取2019年9月至2020年8月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院住院的HBs Ag陽(yáng)性孕婦155例及其新生兒157例。所有新生兒在出生后12h內(nèi)注射100 IU乙肝免疫球蛋白（Hepatitis B immune globulin,HBIG）,同時(shí)接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗（Hepatitis B vaccine,Hep B）,隨后分別在1、6月齡時(shí)接種1次重組酵母Hep B。入組嬰兒接種完第三次Hep B后1-2個(gè)月,通過化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)新生兒免疫應(yīng)答情況。通過調(diào)查問卷了解孕婦及新生兒的一般情況資料,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)孕婦臨產(chǎn)前1個(gè)月外周血、新生兒臍靜脈血、嬰兒7月～12個(gè)月隨訪時(shí)外周靜脈血的乙肝病毒血清標(biāo)志物,包括HBs Ag、HBs Ab、乙型肝炎病毒e抗原（Hepatitis B Virus e Antigen,HBe Ag）、乙型肝炎病毒e抗體和乙型肝炎病毒核心抗原定量水平;利用PCR技術(shù)測(cè)定HBV DNA定量;應(yīng)用免疫組化Max VisionTM染色法檢測(cè)胎盤HBs Ag的表達(dá)情況,以肝臟穿刺組織HBs Ag陽(yáng)性空白切片作為陽(yáng)性對(duì)照,非乙型肝炎孕婦的足月產(chǎn)胎盤組織作為陰性對(duì)照,同時(shí)用磷酸緩沖鹽溶液（Phosphate Buffer Solution,PBS）代替一抗作為空白對(duì)照。結(jié)果:（1）本研究在規(guī)定時(shí)間內(nèi)總共有HBs Ag陽(yáng)性孕婦155人,符合納入標(biāo)準(zhǔn)并接受全程隨訪的孕婦42例及其分娩新生兒43例（其中有1對(duì)雙胞胎）?；卦L的43例嬰兒血清HBs Ag及HBV DNA定量均陰性,阻斷失敗者0%（0/41）,隱匿HBV感染者0%（0/29）,其中2例為無應(yīng)答4.65%（2/43,95%Cl-1.9%～11.2%）,7例為低應(yīng)答16.28%（7/43,95%Cl 4.8%～27.8%）,21例為中應(yīng)答48.84%（21/43,95%Cl 33.3%～64.4%）,13例為高應(yīng)答30.23%（13/43,95%Cl 13.9%～41.9%）。（2）聯(lián)合免疫后嬰兒低應(yīng)答及無應(yīng)答率單因素分析得出:根據(jù)母親HBe Ag定量水平分為三組,分別為孕婦血清HBe Ag 5000-10000S/CO組、1-5000 S/CO組與<1 S/CO組,組間聯(lián)合免疫后低應(yīng)答及無應(yīng)答率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.718,P=0.006）。孕婦出生前其母親HBV感染情況、本次妊娠的并發(fā)癥、孕晚期抗病毒治療情況、新生兒體重、首次注射HBIG及接種Hep B的時(shí)間、孕婦血清HBV DNA載量、孕婦血清HBs Ag水平、新生兒臍血感染狀態(tài)等因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（3）聯(lián)合免疫后嬰兒低應(yīng)答及無應(yīng)答率多因素Logistic回歸分析得出:孕婦高中及高中以下學(xué)歷是嬰兒聯(lián)合免疫后低應(yīng)答及無應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR值為26.588,P=0.015）,但孕婦HBe Ag<1 S/CO（即HBe Ag陰性）是其獨(dú)立保護(hù)因素（OR值為0.132,P=0.016）。（4）應(yīng)用免疫組化Max VisionTM染色法檢測(cè)乙肝孕婦胎盤組織中HBs Ag均無陽(yáng)性表達(dá)。結(jié)論:（1）目前實(shí)施的主被動(dòng)聯(lián)合免疫可成功阻斷乙肝母嬰傳播。經(jīng)主被動(dòng)聯(lián)合免疫后,79.1%的嬰兒HBs Ab可達(dá)有效保護(hù)水平,20.9%的嬰兒為無應(yīng)答及低應(yīng)答狀態(tài)。（2）乙肝孕婦低學(xué)歷是嬰兒聯(lián)合免疫后低應(yīng)答及無應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但孕婦血清HBe Ag陰性是其獨(dú)立保護(hù)因素。（3）乙肝孕婦的胎盤組織中未檢測(cè)到HBs Ag的表達(dá),推測(cè)胎盤屏障可能阻止HBV感染胎盤組織。
孫瑩瑩[5]（2021）在《HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎中醫(yī)體質(zhì)與抗-HBc定量水平的關(guān)系研究》文中指出目的:檢測(cè)不同中醫(yī)體質(zhì)乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen,HBeAg）陽(yáng)性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者血清乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody,抗-HBc）的定量水平,初步探討HBeAg陽(yáng)性CHB患者中醫(yī)體質(zhì)與抗-HBc定量水平的關(guān)系,為更好地結(jié)合中醫(yī)體質(zhì)學(xué)防治慢性乙型肝炎提供理論依據(jù)。方法:對(duì)納入的130例HBeAg陽(yáng)性CHB患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)問卷調(diào)查,并收集患者的一般資料、理化指標(biāo)結(jié)果,用雙抗原夾心的化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法檢測(cè)抗-HBc定量水平,分析HBeAg陽(yáng)性CHB患者中醫(yī)體質(zhì)與抗-HBc定量水平、理化指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果:1.本研究共納入HBeAg陽(yáng)性CHB患者130例,其中單一體質(zhì)122例,兼夾體質(zhì)8例,在單一體質(zhì)中,氣郁質(zhì)>濕熱質(zhì)>平和質(zhì)>陰虛質(zhì)>氣虛質(zhì)>痰濕質(zhì)>陽(yáng)虛質(zhì)>特稟質(zhì)、瘀血質(zhì)。在所有患者中,氣郁質(zhì)37例（28.46%）、濕熱質(zhì)35例（26.92%）、平和質(zhì)20例（15.38%）、陰虛質(zhì)16例（12.31%）,為HBeAg陽(yáng)性CHB患者中的常見中醫(yī)體質(zhì),共占總樣本量的83.07%。2.在不同中醫(yī)體質(zhì)類型的HBeAg陽(yáng)性CHB患者中,ALT水平、HBV DNA水平、肝組織炎癥壞死分級(jí)的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3.在不同中醫(yī)體質(zhì)類型的HBeAg陽(yáng)性CHB患者中,肝組織纖維化分期的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。4.在不同中醫(yī)體質(zhì)類型的HBeAg陽(yáng)性CHB患者中,血清抗-HBc定量水平的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。5.HBeAg陽(yáng)性CHB患者血清ALT水平與血清抗-HBc定量水平成正相關(guān)（r=0.444,P<0.001）。6.在HBeAg陽(yáng)性CHB患者中,不同ALT水平、肝組織炎癥壞死分級(jí),血清抗-HBc定量水平的分布也不同,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同HBV DNA水平、肝組織纖維化分期,血清抗-HBc定量水平的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論:1.在HBeAg陽(yáng)性CHB患者中,不同ALT水平、肝組織炎癥壞死分級(jí),血清抗-HBc定量水平存在差異,抗-HBc定量水平可能是評(píng)估CHB患者疾病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。2.在HBeAg陽(yáng)性CHB患者中,不同中醫(yī)體質(zhì),ALT水平、HBV DNA水平、肝組織炎癥壞死分級(jí)及抗-HBc定量水平的分布均存在差異,提示CHB中醫(yī)體質(zhì)與機(jī)體免疫狀態(tài)及疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此,結(jié)合CHB患者中醫(yī)體質(zhì)類型、血清學(xué)指標(biāo)及肝組織病理結(jié)果,中西醫(yī)結(jié)合綜合評(píng)估病情,更有助于CHB的防治。
李嬡[6]（2021）在《肝功能正常的慢性HBV感染患者的抗病毒治療療效研究》文中進(jìn)行了進(jìn)一步梳理目的:1.探究非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者抗病毒治療療效,為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者抗病毒治療的可行性提供臨床依據(jù)。2.探究慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)患者（免疫耐受期）抗病毒治療療效,從而探討慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)患者（免疫耐受期）抗病毒治療的可行性。3.探索影響肝功能正常的慢性HBV感染患者抗病毒治療療效的可能因素,為預(yù)測(cè)抗病毒治療療效提供依據(jù)。方法:1.納入2019年12月-2020年7月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科門診就診的慢性HBV感染者144例,根據(jù)HBeAg狀態(tài)將患者分為兩個(gè)研究部分,分別為HBeAg陰性慢性HBV感染患者90例,HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染患者54例,每個(gè)研究部分中再根據(jù)肝功能是否異常將患者分為研究組和對(duì)照組,給予ETV或TDF抗病毒治療,對(duì)比觀察每個(gè)研究部分中研究組和對(duì)照組的抗病毒療效,并觀察不良反應(yīng)發(fā)生率。采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,使用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較組間比較。2.納入第一部分、第二部分的研究組,即2019年12月-2020年7月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科門診就診的肝功能正常的慢性HBV感染者96例,根據(jù)HBeAg狀態(tài)將患者分為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者組69例,慢性乙肝病毒攜帶者組27例,分析基線HBsAg、HBV pgRNA與兩組患者抗病毒治療36周后病毒學(xué)應(yīng)答之間的相關(guān)性。結(jié)果:1、在90例HBeAg陰性慢性HBV感染患者抗病毒治療隨訪過程中,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者組（研究組）和慢性乙型肝炎組（對(duì)照組）的病毒學(xué)應(yīng)答率在各觀察時(shí)點(diǎn)分別為:第12周98.6%和95.2%,第24周100%和100%,第36周100%和100%,第48周100%和100%,各觀察時(shí)點(diǎn)兩組病毒學(xué)應(yīng)答率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者在1年隨訪時(shí)間內(nèi)均無HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化、病毒學(xué)突破的發(fā)生。兩組患者均未觀察到不良事件及藥物不良反應(yīng)。2、54例HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染患者抗病毒治療隨訪時(shí)間內(nèi),隨訪時(shí)間內(nèi),慢性乙肝病毒攜帶組（研究組）和慢性乙型肝炎組（對(duì)照組）于各觀察點(diǎn)的HBV DNA（lg IU/ml）均數(shù)分別為:第12周4.03和3.13,第24周3.70和2.35,第36周3.11和1.77,各觀察點(diǎn)兩組比較間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪36周時(shí),研究組血清HBV DNA較基線下降4lg IU/ml。研究組和對(duì)照組各觀察點(diǎn)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為:第12周7.4%和44.4%,第24周11.1%和55.6%,第36周25.9%和74.1%,兩組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組抗病毒36周過程中,研究組未發(fā)生血清HBeAg轉(zhuǎn)換,對(duì)照組血清HBeAg轉(zhuǎn)換率為3.70%。兩組患者均未觀察到不良事件及藥物副反應(yīng)。3、在96例肝功能正常的慢性HBV感染患者中,兩組基線血清HBsAg及HBV pgRNA差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00<0.05）,非活動(dòng)性HBsAg攜帶組HBV pgRNA及HBsAg基線水平顯著低于慢性乙肝病毒攜帶組?；€pgRNA與病毒學(xué)應(yīng)答（36周）（rs=-0.654）間存在顯著相關(guān)性,基線HBsAg間具有顯著相關(guān)性（rs=-0.676）。結(jié)論:1、非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài)患者抗病毒治療也可以獲得良好的病毒學(xué)療效。2、慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)患者（免疫耐受期）短期內(nèi)抗病毒治療療效欠佳,但抗病毒治療可使該類患者血清HBV DNA水平降低,但是否可以降低肝硬化、肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步探討。3、HBsAg或pgRNA基線水平越低,肝功能正常的慢性HBV感染者越易發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答。
施歡歡[7]（2021）在《長(zhǎng)期核苷酸類似物治療的慢性乙型肝炎患者血清HBVpgRNA與抗原狀態(tài)變化的相關(guān)性研究》文中指出目的:探討慢性乙型肝炎（CHB）患者在長(zhǎng)期使用核苷（酸）類似物（NAs）抗病毒治療并獲得血清HBV DNA持續(xù)抑制后,乙型肝炎病毒前基因組RNA（HBV pgRNA）的水平變化與乙型肝炎e抗原（HBeAg）狀態(tài)及與乙肝表面抗原（HBsAg）水平變化的相關(guān)性。方法:分析2005-2019年在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科門診隨診,并經(jīng)過核苷（酸）類似物抗病毒治療2年以上,肝功能正常且HBV DNA被持續(xù)抑制（高敏HBV DNA<20IU/ml）的慢性乙型肝炎患者94例（包括仍然e抗原陽(yáng)性者20例,發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換者74例）,定量檢測(cè)94名慢性乙型肝炎患者的血清肝功能、HBV DNA、HBV pgRNA、HBeAg、HBsAg水平,統(tǒng)計(jì)分析HBV pgRNA水平與e抗原狀態(tài)、HBsAg水平之間的相關(guān)性。結(jié)果:1、HBV pgRNA與HBsAg水平之間存在明顯相關(guān)性（R=0.746,P<0.001）;2、根據(jù)e抗原狀態(tài)分組,e抗原陽(yáng)性組患者的血清HBV pgRNA水平明顯高于e抗原陰性患者血清HBV pgRNA水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.98,P<0.001）;3進(jìn)一步使用Fisher確切概率法分析HBV pgRNA狀態(tài)與e抗原狀態(tài)結(jié)果顯示二者顯著相關(guān),HBV pgRNA陰性、e抗原陽(yáng)性僅占2.6%（1/38）,HBV pgRNA陰性、e抗原陰性占比97.40%（37/38）,HBV pgRNA陽(yáng)性、e抗原陽(yáng)性占33.9%（19/56）,HBV pgRNA陽(yáng)性、e抗原陰性占66.1%（37/56）,HBV pgRNA狀態(tài)與e抗原狀態(tài)存在明顯的相關(guān)性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.239,P<0.001）。4、將e抗原發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的CHB患者,根據(jù)HBsAg水平進(jìn)一步分組為HBsAg>1500IU/ml組、100IU/ml<HBsAg≤1500IU/ml組及0<HBsAg≤100 IU/ml組,結(jié)果顯示,HBsAg>1500IU/ml組、100IU/ml<HBsAg≤1500IU/ml組患者的血清HBV pgRNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.188>0.05）。而HBsAg>1500IU/ml組、100<HBsAg≤1500 IU/ml組患者的血清HBV pgRNA水平均顯著高于0<HBsAg≤100 IU/ml組（Z=-4.094,P<0.001;Z=-3.696,P<0.001）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:慢性乙型肝炎長(zhǎng)期核苷（酸）類似物抗病毒治療后的血清學(xué)抗原狀態(tài)與血HBV pgRNA的存在有著明顯的相關(guān)性。HBV pgRNA的持續(xù)存在與長(zhǎng)期核苷酸類似物抗病毒治療e抗原血清轉(zhuǎn)換率低密切相關(guān),也與HBsAg的持續(xù)高水平有著較高的關(guān)聯(lián)性。HBV pgRNA可以作為判斷患者肝內(nèi)HBV cccDNA轉(zhuǎn)錄活性及復(fù)制狀態(tài)的生物標(biāo)志物之一。
張巧緣[8]（2021）在《慢性乙型肝炎患者的中醫(yī)證型分布與HBV RNA水平的關(guān)系》文中進(jìn)行了進(jìn)一步梳理目的:本課題旨在通過定量測(cè)定慢性乙型病毒性肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）患者的血清乙型肝炎病毒核糖核酸（Hepatitis B virus ribonucleic acid,HBV RNA）水平,探討血清HBV RNA在CHB患者不同中醫(yī)證型的表達(dá)特點(diǎn)及分布差異,尋求中醫(yī)辨證分型依據(jù)的客觀指標(biāo),為CHB患者的中西醫(yī)結(jié)合診斷及治療提供參考。方法:選取CHB患者131例,通過四診合參,進(jìn)行中醫(yī)辨證分型,收集患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),檢測(cè)血清HBV RNA水平,分析不同中醫(yī)證型CHB患者的血清HBV RNA表達(dá)特點(diǎn)及分布差異,并探討其與中醫(yī)證型的關(guān)系。結(jié)果:1.131例CHB患者,各證型分布情況為肝郁脾虛證>濕熱內(nèi)結(jié)證>肝腎陰虛證>瘀血阻絡(luò)證>脾腎陽(yáng)虛證,其中肝郁脾虛證占44.3%,濕熱內(nèi)結(jié)證占39.7%,兩者為主要中醫(yī)證型。2.不同中醫(yī)證型CHB患者血清HBV RNA水平分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中濕熱內(nèi)結(jié)證與肝郁脾虛證（P=0.022）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.不同中醫(yī)證型CHB患者血清ALT水平、HBsAg定量、HBV DNA水平、肝組織炎癥壞死分級(jí)（G）、纖維化分期（S）的分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。4.血清HBV RNA水平在各慢性HBV感染自然病程分期（χ2=104.974,P<0.001）中分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中免疫耐受期HBV RNA水平均值為6.72log10 IU/ml,免疫清除期均值為6.50 log10 IU/ml,再活動(dòng)期均值為4.16 log10 IU/ml,免疫控制期均值為1.69 log10 IU/ml。5.血清HBV RNA水平與血清HBV DNA水平（r=0.824,P<0.001）存在正相關(guān)。其中,免疫耐受期（r=0.389,P=0.031）、免疫清除期（r=0.598,P<0.001）、再活動(dòng)期（r=0.876,P<0.001）中血清HBV RNA水平與血清HBV DNA水平均存在相關(guān)性。6.CHB患者血清HBV RNA水平與ALT水平、HBsAg水平呈秩相關(guān),相關(guān)系數(shù)r分別為0.336、0.465,P值均<0.001。7.血清HBV RNA在不同肝組織炎癥壞死分級(jí)（P<0.001）、纖維化分期（P=0.004）分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:1.CHB患者血清HBV RNA水平與中醫(yī)證型間存在相關(guān)性,其中肝郁脾虛證者陽(yáng)性率最高。2.血清HBV RNA水平在各慢性HBV感染自然病程分期中表現(xiàn)為:免疫耐受期>免疫清除期>再活動(dòng)期>免疫控制期。3.血清HBV RNA水平在免疫耐受期、免疫清除期、再活動(dòng)期與血清HBV DNA水平存在正的相關(guān)性。4.CHB患者血清HBV RNA水平與ALT水平、HBsAg定量、血清HBV DNA水平、肝組織炎癥壞死分級(jí)及纖維化均存在相關(guān)性。
張佳[9]（2021）在《基于真實(shí)世界的慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療的回顧性隊(duì)列研究》文中指出目的:本研究基于真實(shí)世界研究方法,探討在中西醫(yī)結(jié)合治療下慢性乙型肝炎患者的肝硬化、肝癌發(fā)生率與臨床療效差異,探索慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、肝癌的相關(guān)影響因素。方法:基于真實(shí)世界研究方法,采用回顧性隊(duì)列研究,以2012年6月至2016年8月在湖北省中醫(yī)院肝病研究型門診初始開始抗病毒治療,并堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪至今的175例患者為研究對(duì)象,根據(jù)患者的中藥暴露程度不同,劃分為中西醫(yī)結(jié)合組（120例）和西藥組（55例）,以發(fā)生肝硬化或肝癌的時(shí)間為觀察終點(diǎn),未發(fā)生肝硬化和肝癌的患者以2020年12月為觀察終點(diǎn),規(guī)范化、回顧性收集患者初診至觀察終點(diǎn)期間的臨床資料,運(yùn)用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,比較兩隊(duì)列的肝硬化、肝癌的發(fā)生率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、肝功能的復(fù)常率,并對(duì)肝硬化、肝癌發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,探索中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)延緩肝硬化、肝癌發(fā)生的作用。結(jié)果:（1）中西醫(yī)結(jié)合組的中位隨訪時(shí)間為5.79年,西藥組中位隨訪時(shí)間為6.15年。截止研究終點(diǎn),肝硬化累積發(fā)生率,中西醫(yī)結(jié)合治療組為3.33%,西藥組為12.73%,兩組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.017）。肝癌累積發(fā)生率,中西醫(yī)結(jié)合治療組為0.83%,西藥組為7.27%,兩組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.018）。（2）采用Kaplan-Meier生存分析法對(duì)兩組患者肝硬化、肝癌累積發(fā)生率進(jìn)行分析,中西醫(yī)結(jié)合治療組肝硬化、肝癌累積發(fā)生率均低于西藥組,Log Rank檢驗(yàn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P肝硬化=0.023,P肝癌=0.017)。（3）利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行多因素分析,基線時(shí)HBe Ag陽(yáng)性（HR=5.85,95%CI:1.13-30.35,P=0.035）、飲酒（HR=9.56,95%CI:1.50-60.85,P=0.017）是肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素,中西醫(yī)結(jié)合治療（HR=0.17,95%CI:0.04-0.77,P=0.021）是發(fā)生肝硬化的保護(hù)因素。高水平AFP（HR=9.64,95%CI:1.29-72.30,P=0.027）是肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素;中醫(yī)藥結(jié)合治療可能為肝癌發(fā)生的潛在保護(hù)因素（HR=0.108,95%CI:0.011-1.040,P=0.054）,但尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.054）。（4）中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著降低患者HBV DNA水平、改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,自身前后對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）,但與西藥組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。（5）患者使用中藥治療,以辨證服用中藥湯劑最多（68.76%）,其次為中成藥,包括扶正化瘀膠囊（23.44%）、海珠益肝膠囊（1.56%）、抗纖軟肝顆粒及（1.56%）及五酯滴丸（1.56%）等。結(jié)論:（1）慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療較單純使用西藥,能夠降低肝硬化、肝癌等的發(fā)生率。（2）多因素分析得知,基線時(shí)HBe Ag陽(yáng)性、飲酒是肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素,使用中西醫(yī)結(jié)合治療是肝硬化的保護(hù)因素;高水平AFP是肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。（3）中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著降低患者HBV DNA水平、促進(jìn)病毒學(xué)反應(yīng),改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,治療前后對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）,但較西藥組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。
張旭[10]（2021）在《中藥治療對(duì)慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg陰轉(zhuǎn)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析》文中研究表明目的:本文旨在研究中藥治療對(duì)慢性HBV感染患者HBsAg定量和HBsAg陰轉(zhuǎn)率的情況,為臨床提供循證依據(jù)。方法:在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、萬方（Wan Fang DATA）、維普（VIP）、Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry,Chi CTR）對(duì)2005-2021年文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）研究對(duì)象滿足《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》2005版、2010年版、2015年版、2019年版任一版本中慢性HBV感染的診斷:HBsAg和（或）HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上,可以為符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的HBe Ag陽(yáng)性慢性HBV感染、HBe Ag陽(yáng)性CHB、HBe Ag陰性慢性HBV感染、HBe Ag陰性CHB中的任一狀態(tài)。（2）干預(yù)措施試驗(yàn)組需使用中藥（中草藥、中成藥、中藥制劑或提取物）治療或中西醫(yī)結(jié)合治療如包括中藥+一般藥物（常規(guī)護(hù)肝藥、維生素等）、中藥+NAs或干擾素、中藥+NAs或干擾素+一般藥藥,對(duì)照組可為空白對(duì)照以及安慰劑、NAs、干擾素、一般藥物的單用或聯(lián)合使用。（3）觀察指標(biāo)必須包括HBsAg定量或HBsAg陰轉(zhuǎn)率任一項(xiàng)。（4）試驗(yàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）研究對(duì)象合并有甲、丙、丁、戊肝或艾滋病毒感染等其它病毒感染者;或合并藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病等其它肝病者;或肝纖維化、肝硬化、肝衰竭、肝癌患者;或合并有嚴(yán)重心腦血管、肺、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)疾病等其它系統(tǒng)疾病者。（2）試驗(yàn)組使用中醫(yī)外治或針灸等其它中醫(yī)治療者。（3）病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等其它觀察性臨床研究,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)研究等其它研究類型以及個(gè)案報(bào)道、綜述等。（4）不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)或無法獲得全文的文獻(xiàn)。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選,將最終符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,利用Revman軟件對(duì)統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行合并分析。結(jié)果:（1）16篇聯(lián)合中藥組治療結(jié)束時(shí)總HBsAg陰轉(zhuǎn)率與未使用中藥組相比（RR=1.72,95%CI[1.39,2.12],P<0.00001,I2=0%）;其中2篇與非抗病毒藥物（RR=5.69,95%CI[0.79,40.91],P=0.08,I2=0%）;8篇中藥+NAs與NAs相比（RR=1.64,95%CI[1.27,2.12],P=0.0001,I2=0%）;6篇中藥+IFN與IFN相比（RR=1.70,95%CI[1.17,2.47],P=0.0005,I2=0%）。（2）中藥聯(lián)合抗病毒藥（NAs、IFN）治療24w時(shí)（RR=1.55,95%CI[1.21,1.99],P=0.0005）、48w時(shí)（RR=2.02,95%CI[1.28,3.17],P=0.002）與未聯(lián)合中藥治療組比較,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（3）7篇中藥聯(lián)合抗病毒治療組在治療結(jié)束時(shí)HBsAg定量（兩組在治療前HBsAg無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）與未使用中藥組相比（MD=-0.27,95%CI[-0.44,-0.10],P=0.002）,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:中藥聯(lián)合西藥抗病毒治療能夠有效降低HBsAg定量水平,提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率。此結(jié)論能夠一定程度上為治療HBV感染、提高HBsAg陰轉(zhuǎn)率提供證據(jù)和治療思路。但由于此次研究提供的證據(jù)等級(jí)不高,仍需要大樣本、高質(zhì)量的RCT文獻(xiàn)支持。
二、乙型肝炎病毒血清DNA定量檢測(cè)的臨床意義（論文開題報(bào)告）
（1）論文研究背景及目的
此處內(nèi)容要求：
首先簡(jiǎn)單簡(jiǎn)介論文所研究問題的基本概念和背景，再而簡(jiǎn)單明了地指出論文所要研究解決的具體問題，并提出你的論文準(zhǔn)備的觀點(diǎn)或解決方法。
寫法范例：
本文主要提出一款精簡(jiǎn)64位RISC處理器存儲(chǔ)管理單元結(jié)構(gòu)并詳細(xì)分析其設(shè)計(jì)過程。在該MMU結(jié)構(gòu)中,TLB采用叁個(gè)分離的TLB,TLB采用基于內(nèi)容查找的相聯(lián)存儲(chǔ)器并行查找,支持粗粒度為64KB和細(xì)粒度為4KB兩種頁(yè)面大小,采用多級(jí)分層頁(yè)表結(jié)構(gòu)映射地址空間,并詳細(xì)論述了四級(jí)頁(yè)表轉(zhuǎn)換過程,TLB結(jié)構(gòu)組織等。該MMU結(jié)構(gòu)將作為該處理器存儲(chǔ)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的一個(gè)重要組成部分。
（2）本文研究方法
調(diào)查法：該方法是有目的、有系統(tǒng)的搜集有關(guān)研究對(duì)象的具體信息。
觀察法：用自己的感官和輔助工具直接觀察研究對(duì)象從而得到有關(guān)信息。
實(shí)驗(yàn)法：通過主支變革、控制研究對(duì)象來發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)事物間的因果關(guān)系。
文獻(xiàn)研究法：通過調(diào)查文獻(xiàn)來獲得資料，從而全面的、正確的了解掌握研究方法。
實(shí)證研究法：依據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)理論和實(shí)踐的需要提出設(shè)計(jì)。
定性分析法：對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行“質(zhì)”的方面的研究，這個(gè)方法需要計(jì)算的數(shù)據(jù)較少。
定量分析法：通過具體的數(shù)字，使人們對(duì)研究對(duì)象的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步精確化。
跨學(xué)科研究法：運(yùn)用多學(xué)科的理論、方法和成果從整體上對(duì)某一課題進(jìn)行研究。
功能分析法：這是社會(huì)科學(xué)用來分析社會(huì)現(xiàn)象的一種方法，從某一功能出發(fā)研究多個(gè)方面的影響。
模擬法：通過創(chuàng)設(shè)一個(gè)與原型相似的模型來間接研究原型某種特性的一種形容方法。
三、乙型肝炎病毒血清DNA定量檢測(cè)的臨床意義（論文提綱范文）
（1）乙型肝炎病毒低病毒載量與血清標(biāo)志物表達(dá)研究（論文提綱范文）
| 1 資料與方法 |
| 1.1 臨床資料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 觀察指標(biāo) |
| 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 2 結(jié)果 |
| 2.1 不同濃度下乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原濃度對(duì)比 |
| 2.2 低濃度乙型肝炎病毒載量組乙型肝炎e抗原、乙型肝炎表面抗原、HBV-DNA三者間的相關(guān)性分析 |
| 2.3 不同乙型肝炎e抗原濃度下乙型肝炎病毒載量對(duì)比 |
| 2.4 血清標(biāo)志物與乙型肝炎病毒載量定量檢測(cè)結(jié)果對(duì)比 |
| 3 討論 |
（2）慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與抗-HBc定量水平的相關(guān)性研究（論文提綱范文）
| 中英文縮寫 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 臨床資料與方法 |
| 1 研究設(shè)計(jì) |
| 2 研究對(duì)象 |
| 3 診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 3.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) |
| 4 納入標(biāo)準(zhǔn) |
| 5 排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 6 檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法 |
| 6.1 肝功能檢測(cè) |
| 6.2 血清HBVM檢測(cè) |
| 6.3 血清HBV DNA水平檢測(cè) |
| 6.4 肝穿刺活檢 |
| 6.5 血清抗-HBc定量水平檢測(cè) |
| 7 統(tǒng)計(jì)分析方法 |
| 結(jié)果 |
| 1 一般資料 |
| 1.1 連續(xù)型變量的統(tǒng)計(jì)描述 |
| 1.2 不同中醫(yī)證型分布 |
| 1.3 不同中醫(yī)證型性別、年齡(區(qū)段)分布 |
| 2 中醫(yī)證型與血清ALT、AST水平的關(guān)系 |
| 3 中醫(yī)證型與血清HBs Ag、HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 4 中醫(yī)證型與肝組織病理學(xué)的關(guān)系 |
| 5 中醫(yī)證型與血清抗-HBc定量水平的關(guān)系 |
| 6 各指標(biāo)的相關(guān)性分析 |
| 6.1 血清抗-HBc定量水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 |
| 6.2 血清抗-HBc定量水平與肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化分期的相關(guān)性 |
| 討論 |
| 1 中醫(yī)對(duì)CHB的研究概況 |
| 1.1 CHB中醫(yī)病名及病因病機(jī)、辨證分型的認(rèn)識(shí) |
| 1.2 CHB中醫(yī)證型與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系 |
| 2 抗-HBc的研究現(xiàn)狀 |
| 2.1 抗-HBc定量水平與血清HBs Ag、HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 2.2 抗-HBc定量水平與血清ALT、AST水平的關(guān)系 |
| 2.3 抗-HBc定量水平與肝組織炎癥壞死分級(jí)、纖維化分期的關(guān)系 |
| 2.4 抗-HBc定量水平與CHB臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后關(guān)系研究 |
| 3 中醫(yī)證型與抗-HBc定量水平的關(guān)系 |
| 不足與展望 |
| 結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 |
| 文獻(xiàn)綜述 慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與現(xiàn)代學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
| 作者簡(jiǎn)歷 |
（3）激活免疫檢查點(diǎn)OX40對(duì)HBV復(fù)制的影響及相關(guān)機(jī)制研究（論文提綱范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文縮略詞表 |
| 第1章 緒論 |
| 1.1 慢性HBV感染的自然史 |
| 1.2 慢性HBV感染的免疫應(yīng)答 |
| 1.2.1 慢性HBV感染中固有免疫反應(yīng) |
| 1.2.2 慢性HBV感染中適應(yīng)性免疫反應(yīng) |
| 1.3 慢性乙型肝炎免疫治療進(jìn)展 |
| 1.3.1 靶向固有免疫的治療策略 |
| 1.3.2 靶向適應(yīng)性免疫的治療策略 |
| 1.3.3 其它免疫治療策略 |
| 1.4 免疫檢查點(diǎn)OX40/OX40L、PD-1、4-1BB研究現(xiàn)狀 |
| 1.4.1 OX40/OX40L相關(guān)研究進(jìn)展 |
| 1.4.2 PD-1 相關(guān)研究進(jìn)展 |
| 1.4.3 4-1BB相關(guān)研究進(jìn)展 |
| 第2章 OX40/OX40L及其可溶性分子在慢性乙肝患者中的表達(dá)及臨床意義 |
| 2.1 實(shí)驗(yàn)材料 |
| 2.1.1 人的樣本來源 |
| 2.1.2 主要試劑 |
| 2.1.3 主要儀器 |
| 2.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 2.2.1 外周血采集及血漿分離與保存 |
| 2.2.2 外周血單個(gè)核細(xì)胞提取 |
| 2.2.3 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PBMCs中OX40/OX40L的表達(dá) |
| 2.2.4 免疫組化檢測(cè)肝組織內(nèi)OX40/OX40L的表達(dá) |
| 2.2.5 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿中sOX40/OX40L水平 |
| 2.2.6 統(tǒng)計(jì)處理方法 |
| 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 |
| 2.3.1 研究對(duì)象人口學(xué)資料及臨床特征 |
| 2.3.2 慢性乙肝患者中OX40/OX40L及其可溶性分子的表達(dá) |
| 2.3.3 慢性乙肝患者中OX40/OX40L及其可溶性分子的水平與臨床的相關(guān)性研究 |
| 2.4 討論 |
| 2.5 小結(jié) |
| 第3章 PD-1、4-1BB分子及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表達(dá)及臨床意義 |
| 3.1 實(shí)驗(yàn)材料 |
| 3.1.1 人的樣本來源 |
| 3.1.2 主要試劑 |
| 3.1.3 主要儀器 |
| 3.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 3.2.1 復(fù)蘇外周血單個(gè)核細(xì)胞和準(zhǔn)備血漿 |
| 3.2.2 磁珠分選人外周血T細(xì)胞亞群 |
| 3.2.3 PBMCs中總RNA的提取 |
| 3.2.4 qRT-PCR檢測(cè)PBMCs中PD-1和4-1BB mRNA水平 |
| 3.2.5 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血漿sPD-1和s4-1BB |
| 3.2.6 免疫組化檢測(cè)肝臟內(nèi)PD-1和4-1BB的表達(dá) |
| 3.2.7 統(tǒng)計(jì)處理方法 |
| 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 |
| 3.3.1 研究對(duì)象人口學(xué)資料及臨床特征 |
| 3.3.2 慢性乙肝患者中PD-1及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表達(dá)與臨床相關(guān)性研究 |
| 3.3.3 慢性乙肝患者中4-1BB及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表達(dá)與臨床相關(guān)性研究 |
| 3.4 討論 |
| 3.5 小結(jié) |
| 第4章 rAAV8/1.3HBV小鼠模型的構(gòu)建及在HBV小鼠模型中激活免疫檢查點(diǎn)OX40對(duì)HBV復(fù)制的影響的相關(guān)研究 |
| 4.1 實(shí)驗(yàn)材料 |
| 4.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和r AAV8/1.3HBV病毒 |
| 4.1.2 主要試劑 |
| 4.1.3 主要儀器 |
| 4.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 4.2.1 建立經(jīng)尾靜脈注射腺相關(guān)病毒的HBV模型 |
| 4.2.2 檢測(cè)小鼠血清內(nèi)HBsAg、HBe Ag水平 |
| 4.2.3 小鼠肝臟灌流分離肝內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 |
| 4.2.4 小鼠肝臟組織全基因組DNA提取 |
| 4.2.5 qRT-PCR法檢測(cè)小鼠HBV DNA定量 |
| 4.2.6 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠肝內(nèi)T細(xì)胞亞群比例 |
| 4.2.7 CBA法檢測(cè)小鼠血清內(nèi)細(xì)胞因子 |
| 4.2.8 檢測(cè)小鼠血清ALT,AST水平 |
| 4.2.9 處理小鼠肝臟組織和制備切片 |
| 4.2.10 小鼠肝臟組織HE染色 |
| 4.2.11 免疫組化檢測(cè)小鼠肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg |
| 4.2.12 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理 |
| 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 |
| 4.3.1 rAAV8/1.3 HBV小鼠模型的構(gòu)建 |
| 4.3.2 激活免疫檢查點(diǎn)OX40抑制HBV復(fù)制同時(shí)伴隨著肝臟炎癥的產(chǎn)生 |
| 4.3.3 激活免疫檢查點(diǎn)OX40抑制HBV復(fù)制的同時(shí)伴隨著T細(xì)胞亞群比例及免疫細(xì)胞因子的變化 |
| 4.3.4 激活免疫檢查點(diǎn)OX40抑制HBV復(fù)制具有藥物劑量依賴性 |
| 4.4 討論 |
| 4.5 小結(jié) |
| 第5章 激活免疫檢查點(diǎn)OX40抑制HBV復(fù)制相關(guān)機(jī)制的初步研究 |
| 5.1 實(shí)驗(yàn)材料 |
| 5.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 |
| 5.1.2 主要試劑 |
| 5.1.3 主要儀器 |
| 5.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 5.2.1 小鼠體內(nèi)CD4~+和CD8~+T細(xì)胞的剔除 |
| 5.2.2 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)小鼠外周血的T細(xì)胞 |
| 5.2.3 小鼠血清HBsAg和肝臟組織內(nèi)HBV DNA的檢測(cè) |
| 5.2.4 小鼠血清ALT水平檢測(cè) |
| 5.2.5 小鼠肝臟灌流分離肝內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 |
| 5.2.6 小鼠肝臟內(nèi)淋巴細(xì)胞mRNA的提取及文庫(kù)構(gòu)建測(cè)序 |
| 5.2.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理 |
| 5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 |
| 5.3.1 CD4~+T和CD8~+T 細(xì)胞缺陷的rAAV8/1.3HBV小鼠模型的構(gòu)建 |
| 5.3.2 激活OX40靶點(diǎn)抑制HBV復(fù)制的過程相對(duì)于CD4~+ T細(xì)胞似乎更依賴于CD8~+ T細(xì)胞的作用 |
| 5.3.3 激活OX40靶點(diǎn)抑制HBV復(fù)制的過程中基于mRNA測(cè)序的小鼠肝內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究 |
| 5.4 討論 |
| 5.5 小結(jié) |
| 結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 作者簡(jiǎn)介及科研成果 |
| 致謝 |
（4）延安市某院聯(lián)合免疫對(duì)乙肝母嬰傳播阻斷效果及其影響因素的分析（論文提綱范文）
| 中英文縮略詞表 |
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 材料與方法 |
| 1.研究對(duì)象 |
| 2.干預(yù)措施 |
| 3.診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 4.納入及排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 5.研究方法 |
| 6.資料收集及標(biāo)本采集 |
| 7.儀器與試劑 |
| 8.檢測(cè)方法 |
| 9.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 10.多因素Logistic回歸分析中變量賦值情況 |
| 第二章 結(jié)果 |
| 1.一般情況 |
| 2.一般資料對(duì)嬰兒聯(lián)合免疫后應(yīng)答效果影響的分析 |
| 3.母親感染狀態(tài)對(duì)嬰兒聯(lián)合免疫后應(yīng)答效果影響的分析 |
| 4.新生兒臍靜脈血感染狀態(tài)對(duì)嬰兒聯(lián)合免疫后應(yīng)答效果的影響分析 |
| 5.HBsAg陽(yáng)性孕婦胎盤組織中HBsAg的表達(dá) |
| 6.嬰兒聯(lián)合免疫后無應(yīng)答及低應(yīng)答的多因素分析 |
| 第三章 討論 |
| 1.聯(lián)合免疫阻斷MTCT效果的分析 |
| 2.嬰兒聯(lián)合免疫后低應(yīng)答及無應(yīng)答影響因素的討論 |
| 3.HBsAg 陽(yáng)性孕婦胎盤組織中 HBsAg 的表達(dá)情況 |
| 4.不足與展望 |
| 第四章 結(jié)論 |
| 附圖 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 |
| 綜述 聯(lián)合免疫阻斷乙型肝炎母嬰傳播的影響因素研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
| 在讀期間發(fā)表論文 |
（5）HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎中醫(yī)體質(zhì)與抗-HBc定量水平的關(guān)系研究（論文提綱范文）
| 中英文縮寫 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 研究對(duì)象及方法 |
| 1 研究性質(zhì)及對(duì)象 |
| 2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)指標(biāo) |
| 2.1 入組患者西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) |
| 2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 2.4 相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)及其檢測(cè)方法 |
| 2.5 肝穿活檢術(shù)常見并發(fā)癥及處理措施 |
| 3 中醫(yī)體質(zhì)類型判定方法 |
| 3.1 中醫(yī)體質(zhì)量表問卷評(píng)分 |
| 3.2 中醫(yī)體質(zhì)類型判定 |
| 4 觀察項(xiàng)目及檢驗(yàn)指標(biāo) |
| 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 結(jié)果 |
| 1 130例HBeAg陽(yáng)性CHB患者的中醫(yī)體質(zhì)分布 |
| 2 研究對(duì)象性別、年齡的分布情況 |
| 3 血清ALT、HBV DNA在不同中醫(yī)體質(zhì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者中的分布情況 |
| 4 肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期在不同中醫(yī)體質(zhì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者中的分布情況 |
| 5 血清抗-HBc定量水平在不同中醫(yī)體質(zhì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者中的分布情況 |
| 6 血清抗-HBc定量水平與ALT水平的關(guān)系 |
| 7 血清抗-HBc定量水平與HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 8 血清抗-HBc定量水平與肝組織炎癥壞死分級(jí)的關(guān)系 |
| 9 血清抗-HBc定量水平與肝組織纖維化分期的關(guān)系 |
| 討論 |
| 1 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說的認(rèn)識(shí) |
| 1.1 體質(zhì)可分 |
| 1.2 體質(zhì)決定發(fā)病 |
| 1.3 體質(zhì)影響病機(jī)與癥候表現(xiàn) |
| 1.4 體質(zhì)影響疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸 |
| 1.5 體質(zhì)指導(dǎo)遣方用藥 |
| 2 CHB的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí) |
| 3 CHB患者中醫(yī)體質(zhì)分布特點(diǎn) |
| 4 CHB患者中醫(yī)體質(zhì)與理化指標(biāo)的關(guān)系 |
| 4.1 中醫(yī)體質(zhì)與ALT水平的關(guān)系 |
| 4.2 中醫(yī)體質(zhì)與HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 4.3 中醫(yī)體質(zhì)與肝組織炎癥壞死分級(jí)及纖維化分期的關(guān)系 |
| 5 CHB與抗-HBc定量的關(guān)系 |
| 5.1 抗-HBc的來源 |
| 5.2 抗-HBc定量與血清ALT、HBV DNA的關(guān)系 |
| 5.3 抗-HBc定量與肝組織病理的關(guān)系 |
| 5.4 抗-HBc定量與抗病毒療效的關(guān)系 |
| 6 CHB患者中醫(yī)體質(zhì)與抗-HBc定量的關(guān)系 |
| 7 問題與展望 |
| 結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 |
| 文獻(xiàn)綜述 慢性乙型肝炎中醫(yī)體質(zhì)研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
| 作者簡(jiǎn)歷 |
（6）肝功能正常的慢性HBV感染患者的抗病毒治療療效研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文縮略詞表 |
| 引言 |
| 第一部分 非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者抗病毒治療療效觀察 |
| 1 材料與方法 |
| 1.1 研究對(duì)象 |
| 1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.3 治療方法 |
| 1.4 觀察指標(biāo) |
| 1.5 療效評(píng)估 |
| 1.6 檢測(cè)方法 |
| 1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 2 結(jié)果 |
| 2.1 一般資料與基線特征 |
| 2.2 病毒學(xué)應(yīng)答率 |
| 2.3 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、病毒學(xué)突破率 |
| 2.4 不良事件及藥物副反應(yīng)發(fā)生率 |
| 第二部分 慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)患者(免疫耐受期)的抗病毒治療療效觀察 |
| 1 材料與方法 |
| 1.1 研究對(duì)象 |
| 1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.3 治療方法 |
| 1.4 觀察指標(biāo) |
| 1.5 療效評(píng)估 |
| 1.6 檢測(cè)方法 |
| 1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 2 結(jié)果 |
| 2.1 一般資料與基線特征 |
| 2.2 HBV DNA與病毒學(xué)應(yīng)答率 |
| 2.3 血清學(xué)應(yīng)答率、病毒學(xué)突破率 |
| 2.4 不良事件及藥物相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率 |
| 第三部分 探索影響肝功能正常的慢性HBV感染者抗病毒療效的可能因素 |
| 1 材料與方法 |
| 1.1 研究對(duì)象 |
| 1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.3 觀察指標(biāo) |
| 1.4 相關(guān)定義 |
| 1.5 檢測(cè)方法 |
| 1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 2 結(jié)果 |
| 討論 |
| 結(jié)論與展望 |
| 1 結(jié)論 |
| 2 展望與不足 |
| 致謝 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 綜述 肝功能正常、HBV DNA陽(yáng)性的慢性HBV感染患者的研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
（7）長(zhǎng)期核苷酸類似物治療的慢性乙型肝炎患者血清HBVpgRNA與抗原狀態(tài)變化的相關(guān)性研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文縮略詞表 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 材料與方法 |
| 2.1 研究對(duì)象 |
| 2.2 分組 |
| 2.3 檢測(cè)方法與試劑 |
| 2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 |
| 第3章 結(jié)果 |
| 3.1 e 抗原陽(yáng)性與e 抗原陰性患者HBVpgRNA水平比較 |
| 3.2 HBV pgRNA狀態(tài)與HBeAg狀態(tài)的相關(guān)性 |
| 3.3 HBsAg水平與HBV pgRNA水平之間的相關(guān)性 |
| 3.4 e抗原血清轉(zhuǎn)換后不同HBsAg水平上HBV pgRNA水平比較 |
| 第4章 討論 |
| 第5章 結(jié)論 |
| 第6章 問題與展望 |
| 致謝 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 綜述 pgRNA在慢性乙型肝炎治療中的意義 |
| 參考文獻(xiàn) |
（8）慢性乙型肝炎患者的中醫(yī)證型分布與HBV RNA水平的關(guān)系（論文提綱范文）
| 中英文縮寫 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 研究對(duì)象及方法 |
| 1 研究性質(zhì)及對(duì)象 |
| 2 診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 2.1 CHB診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) |
| 3 納入標(biāo)準(zhǔn) |
| 4 排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 5 血清HBV RNA水平檢測(cè)方法 |
| 6 統(tǒng)計(jì)分析方法 |
| 結(jié)果 |
| 1 一般資料 |
| 1.1 CHB 患者的性別及年齡分布 |
| 1.2 CHB患者的中醫(yī)證型分布 |
| 1.3 CHB患者中醫(yī)證型與性別、年齡的關(guān)系 |
| 2 CHB患者血清HBV RNA水平分布 |
| 3 血清HBV RNA水平與性別、年齡的關(guān)系 |
| 4 慢性 HBV 感染自然病程分期中血清 HBV RNA 水平分布 |
| 5 血清HBV RNA水平與HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 6 血清HBV RNA水平與ALT水平、HBsAg定量的關(guān)系 |
| 7 血清HBV RNA水平與肝組織炎癥壞死分級(jí)及纖維化分期關(guān)系 |
| 8 血清 ALT 水平在各中醫(yī)證型的分布 |
| 9 中醫(yī)證型與HBV DNA、HBsAg水平的關(guān)系 |
| 10 中醫(yī)證型與血清HBV RNA水平的關(guān)系 |
| 11 中醫(yī)證型與肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期的關(guān)系 |
| 討論 |
| 1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)CHB的認(rèn)識(shí) |
| 2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CHB的研究進(jìn)展 |
| 3 血清HBV RNA的研究進(jìn)展 |
| 3.1 血清HBV RNA水平與HBV cccDNA的關(guān)系 |
| 3.2 血清HBV RNA水平在CHB患者抗病毒治療過程中病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)作用 |
| 3.3 血清 HBV RNA 水平可預(yù)測(cè) CHB 患者 NAs 停藥后復(fù)發(fā)的可能性 |
| 3.4 根據(jù)血清 HBV RNA 檢測(cè)優(yōu)勢(shì)擬定臨床治愈新標(biāo)準(zhǔn) |
| 4 HBV RNA水平分布 |
| 4.1 CHB患者的性別、年齡分布情況 |
| 4.2 血清HBV RNA水平與性別、年齡分布的關(guān)系 |
| 4.3 血清HBV RNA水平與慢性HBV感染自然病程分期的關(guān)系 |
| 4.4 血清HBV RNA水平與ALT水平的關(guān)系 |
| 4.5 血清HBV RNA水平與HBsAg定量、HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 4.6 血清HBV RNA水平與肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期的關(guān)系 |
| 5 CHB中醫(yī)證型相關(guān)研究 |
| 5.1 CHB中醫(yī)證型分布特點(diǎn) |
| 5.2 CHB中醫(yī)證型與性別、年齡的關(guān)系 |
| 5.3 CHB中醫(yī)證型與ALT水平、HBsAg定量、HBV DNA水平的關(guān)系 |
| 5.4 CHB中醫(yī)證型與血清HBV RNA水平的關(guān)系 |
| 5.5 CHB中醫(yī)證型與肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期的關(guān)系 |
| 6 不足與展望 |
| 結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 |
| 文獻(xiàn)綜述 血清 HBV RNA 的研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
| 作者簡(jiǎn)歷 |
（9）基于真實(shí)世界的慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療的回顧性隊(duì)列研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 縮略詞表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎中西醫(yī)治療研究進(jìn)展 |
| 1 真實(shí)世界研究的認(rèn)識(shí) |
| 1.1 真實(shí)世界研究概念 |
| 1.2 真實(shí)世界研究特點(diǎn) |
| 1.3 真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的區(qū)別 |
| 1.4 真實(shí)世界研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀 |
| 2 慢性乙型病毒性肝炎中西醫(yī)治療概況 |
| 2.1 慢性乙型肝炎流行病學(xué) |
| 2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢性乙型肝炎治療概況 |
| 2.3 中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性乙型肝炎的治療概況 |
| 2.4 中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎的治療趨勢(shì) |
| 第二部分 基于真實(shí)世界的慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療的回顧性隊(duì)列研究 |
| 1 臨床資料 |
| 1.1 病例來源 |
| 1.2 觀察時(shí)間 |
| 1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 2 研究方案 |
| 2.1 研究類型及分組 |
| 2.1.1 研究類型 |
| 2.1.2 分組依據(jù) |
| 2.2 治療方式 |
| 2.2.1 抗病毒治療 |
| 2.2.2 中醫(yī)藥治療 |
| 2.3 病例資料收集 |
| 2.3.1 患者一般資料 |
| 2.3.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo) |
| 2.3.3 藥物治療資料 |
| 2.4 隨訪形式 |
| 2.4.1 療效觀察指標(biāo) |
| 2.5 質(zhì)量控制 |
| 2.6 統(tǒng)計(jì)方法 |
| 3 結(jié)果 |
| 3.1 研究對(duì)象納入情況 |
| 3.2 研究對(duì)象的基線情況 |
| 3.3 研究對(duì)象的中醫(yī)藥使用情況 |
| 3.4 肝硬化、肝癌發(fā)生情況 |
| 3.5 慢性乙型肝炎患者的肝硬化累積發(fā)生率分析 |
| 3.6 慢性乙型肝炎患者的肝癌累積發(fā)生率分析 |
| 3.7 慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析 |
| 3.8 病毒學(xué)檢測(cè)情況 |
| 3.9 血清lgHBV DNA(IU/ml)水平比較 |
| 3.10 血清ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、AFP水平比較 |
| 討論 |
| 1 慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療的真實(shí)世界隊(duì)列研究結(jié)果討論 |
| 1.1 中西醫(yī)結(jié)合治療能降低臨床不良結(jié)局的發(fā)生率 |
| 1.2 中西醫(yī)干預(yù)下病毒學(xué)應(yīng)答、突破發(fā)生率差異不顯著 |
| 1.3 中西醫(yī)結(jié)合治療改善HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較西藥組不顯著 |
| 1.4 中西醫(yī)結(jié)合治療改善肝功能指標(biāo)及AFP較西藥組不顯著 |
| 1.5 慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝硬化、肝癌的多因素分析 |
| 1.6 中西醫(yī)結(jié)合治療組的中醫(yī)藥治療分析 |
| 2 慢性乙型肝炎臨床不良結(jié)局的影響因素 |
| 2.1 HBV持續(xù)感染和慢性乙型肝炎臨床不良結(jié)局的關(guān)系 |
| 2.2 HBsAg定量和慢性乙型肝炎臨床不良結(jié)局的關(guān)系 |
| 2.3 肝功能指標(biāo)及AFP與慢性乙型肝炎臨床不良結(jié)局的關(guān)系 |
| 結(jié)語(yǔ) |
| 1 結(jié)論 |
| 2 不足與展望 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 文獻(xiàn)綜述 中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展 |
| 1 病因病機(jī)認(rèn)識(shí) |
| 2 證候分型認(rèn)識(shí) |
| 3 治則治法認(rèn)識(shí) |
| 4 中醫(yī)藥治療方法臨床應(yīng)用的認(rèn)識(shí) |
| 4.1 慢性乙型肝炎臨床常用中藥湯劑、單味中藥及中成藥 |
| 4.2 臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合治療 |
| 4.3 特色的中醫(yī)藥外治法提供治療新選擇 |
| 5 中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)、困境與出路 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
（10）中藥治療對(duì)慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg陰轉(zhuǎn)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析（論文提綱范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 縮略詞表 |
| 前言 |
| 1 資料與方法 |
| 1.1 文獻(xiàn)檢索 |
| 1.1.1 文獻(xiàn)來源 |
| 1.1.2 文獻(xiàn)檢索策略 |
| 1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 |
| 1.4 分析方法 |
| 1.4.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 |
| 1.4.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 |
| 2 結(jié)果 |
| 2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 |
| 2.2 文獻(xiàn)基本特征 |
| 2.2.1 研究對(duì)象 |
| 2.2.2 干預(yù)措施 |
| 2.2.3 結(jié)局指標(biāo) |
| 2.2.4 中藥使用情況 |
| 2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) |
| 2.3.1 改良Jadad評(píng)分 |
| 2.3.2 Cochrane偏倚評(píng)價(jià) |
| 2.4 Meta分析結(jié)果 |
| 2.4.1 不同治療方案HBsAg陰轉(zhuǎn)率 |
| 2.4.2 聯(lián)合治療不同時(shí)間點(diǎn)HBsAg陰轉(zhuǎn)率 |
| 2.4.3 HBsAg基線相同治療結(jié)束時(shí)HBsAg定量 |
| 討論 |
| 1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果分析 |
| 1.1 文獻(xiàn)質(zhì)量 |
| 1.2 異質(zhì)性分析 |
| 1.3 合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果分析 |
| 1.4 中藥使用情況分析 |
| 2 慢性HBV感染西醫(yī)機(jī)制 |
| 2.1 HBV結(jié)構(gòu)及其復(fù)制周期 |
| 2.2 HBV慢性感染相關(guān)免疫反應(yīng) |
| 3 HBsAg與 HBV慢性感染 |
| 3.1 HBsAg形式及其抗原性 |
| 3.2 HBsAg水平與HBsAg清除 |
| 4 HBV西醫(yī)治療概況 |
| 5 中醫(yī)對(duì)慢性HBV感染的認(rèn)識(shí) |
| 5.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)HBV的認(rèn)識(shí) |
| 5.2 中醫(yī)學(xué)對(duì)CHB病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) |
| 6 中藥抗HBV機(jī)制 |
| 結(jié)語(yǔ) |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 綜述 慢性HBV感染中醫(yī)辨證治療研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
四、乙型肝炎病毒血清DNA定量檢測(cè)的臨床意義（論文參考文獻(xiàn)）
- [1]乙型肝炎病毒低病毒載量與血清標(biāo)志物表達(dá)研究[J]. 宋林,張錦偉,韓亞男. 中國(guó)醫(yī)藥指南, 2021(30)
- [2]慢性乙型肝炎中醫(yī)證型與抗-HBc定量水平的相關(guān)性研究[D]. 林芳芳. 福建中醫(yī)藥大學(xué), 2021(09)
- [3]激活免疫檢查點(diǎn)OX40對(duì)HBV復(fù)制的影響及相關(guān)機(jī)制研究[D]. 湛夢(mèng)茹. 吉林大學(xué), 2021(01)
- [4]延安市某院聯(lián)合免疫對(duì)乙肝母嬰傳播阻斷效果及其影響因素的分析[D]. 張改霞. 延安大學(xué), 2021(11)
- [5]HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎中醫(yī)體質(zhì)與抗-HBc定量水平的關(guān)系研究[D]. 孫瑩瑩. 福建中醫(yī)藥大學(xué), 2021(09)
- [6]肝功能正常的慢性HBV感染患者的抗病毒治療療效研究[D]. 李嬡. 南昌大學(xué), 2021(01)
- [7]長(zhǎng)期核苷酸類似物治療的慢性乙型肝炎患者血清HBVpgRNA與抗原狀態(tài)變化的相關(guān)性研究[D]. 施歡歡. 南昌大學(xué), 2021(01)
- [8]慢性乙型肝炎患者的中醫(yī)證型分布與HBV RNA水平的關(guān)系[D]. 張巧緣. 福建中醫(yī)藥大學(xué), 2021(09)
- [9]基于真實(shí)世界的慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療的回顧性隊(duì)列研究[D]. 張佳. 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2021(09)
- [10]中藥治療對(duì)慢性HBV感染者HBsAg定量、HBsAg陰轉(zhuǎn)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[D]. 張旭. 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2021(09)
標(biāo)簽：抗原抗體反應(yīng)論文; 中醫(yī)體質(zhì)論文; 細(xì)胞免疫論文; dna提取論文; 中醫(yī)論文;