一、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物研究進(jìn)展（論文文獻(xiàn)綜述）
王昊[1]（2021）在《大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物非抗菌作用及其在支氣管擴(kuò)張癥治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展》文中提出大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物具有抑制炎癥反應(yīng)、減少氣道黏液分泌、降低病原體載量等非抗菌作用。兒童支氣管擴(kuò)張癥嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量和生長(zhǎng)發(fā)育, 目前尚無(wú)特效治療, 感染、慢性氣道炎癥、黏液纖毛清除作用受損參與其發(fā)生發(fā)展, 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的非抗菌作用可在這些環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。該文就大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的非抗菌作用在兒童囊性纖維化、非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙治療中的有效性、安全性等應(yīng)用研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述, 供臨床實(shí)踐參考。
張園[2]（2021）在《殺黑星菌素的生物合成研究》文中研究指明病蟲(chóng)害對(duì)人類(lèi)生活和生存存在著極大影響,在影響農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的主要危害中,植物病害始終占據(jù)著不可忽視的一部分。據(jù)統(tǒng)計(jì),由病原真菌侵染導(dǎo)致的植物病害占比約為75%左右。同樣的,對(duì)于人類(lèi)自身生存而言,也一直飽受包括錐蟲(chóng)病在內(nèi)的各種感染性疾病的折磨。錐蟲(chóng)病是指錐蟲(chóng)侵染并寄生于人和動(dòng)物血液或者組織中而引起的一種感染性疾病,其中被關(guān)注最多的是一種易被忽視的熱帶寄生蟲(chóng)病—非洲錐蟲(chóng)病,一直以來(lái)嚴(yán)重威脅著撒哈拉以南非洲30多個(gè)國(guó)家近六千萬(wàn)人民的健康和生命。針對(duì)二者,科學(xué)家們一直在不斷探索各種解決措施,并從微生物中具備顯著抗真菌活性和錐蟲(chóng)抑制活性的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物殺黑星菌素。然而,到目前為止,殺黑星菌素的生物基因簇并未被鑒定,限制了人們從分子遺傳水平上操縱相應(yīng)產(chǎn)生菌的代謝途徑,構(gòu)建適于發(fā)酵的高產(chǎn)菌株;也制約著科研人員采用組合生物合成技術(shù)改造其生物合成途徑,以求得到相匹配的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物用于大范圍的活性篩選和其化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系研究。本研究以鏈霉菌NO1W98為研究對(duì)象,利用放大規(guī)模的有機(jī)溶劑萃取方法對(duì)其中放大規(guī)模的發(fā)酵后產(chǎn)物進(jìn)行了提取;各種化合物的分離和純化用正向、反向的色譜柱層析為基礎(chǔ)進(jìn)行;各種單體化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)波譜學(xué)的手段來(lái)鑒定與分析;采用Illumina Hiseq技術(shù)對(duì)基因組序列進(jìn)行了測(cè)定,對(duì)其中所得到的基因組序列數(shù)據(jù)進(jìn)行了生物信息學(xué)的剖析、注釋并確定了殺黑星菌素的生物合成基因簇,利用基于PCR-targeting的遺傳操作系統(tǒng)構(gòu)建vtd內(nèi)相關(guān)基因的阻斷突變株,同時(shí)利用p SET152AKE進(jìn)行基因回補(bǔ),并分析與野生菌株的發(fā)酵產(chǎn)物差異。結(jié)果,經(jīng)過(guò)對(duì)Streptomyces sp.NO1W98發(fā)酵產(chǎn)物的粗提取和純化,從中初步分離并鑒定了兩個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物殺黑星菌素A（1）和B（2）;基因組序列測(cè)定結(jié)果顯示Streptomyces sp.NO1W98的基因組大小約為11.6 Mb,蘊(yùn)涵49個(gè)次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成基因簇,其中scaffold 3上的Region 3.3可能負(fù)責(zé)殺黑星菌素的生物合成。最后通過(guò)基因阻斷和回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)初步鑒定了殺黑星菌素的生物合成基因簇,包含6個(gè)骨架基因,5個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)基因,2個(gè)調(diào)控基因以及9個(gè)后修飾基因?？傊?本研究通過(guò)“經(jīng)典”的生物合成研究思路,從一株鏈霉菌Streptomyces sp.NO1W98中分離得到了殺黑星菌素,并鑒定了其生物合成基因簇。研究結(jié)果擴(kuò)充了I型PKS途徑的家族成員,為殺黑星菌素基因簇內(nèi)其他基因的功能研究奠定了基礎(chǔ)。后續(xù)可通過(guò)分子遺傳學(xué)手段對(duì)殺黑星菌素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、改造以及產(chǎn)量?jī)?yōu)化,以擴(kuò)充該家族化合物成員,為系統(tǒng)的活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究提供支撐。
王宏宇[3]（2021）在《豬組織中多類(lèi)抗菌藥物多殘留檢測(cè)方法研究》文中研究表明本研究建立了同時(shí)測(cè)定豬肉中磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)、林可胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)共80種藥物殘留的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS）方法,并對(duì)市場(chǎng)中隨機(jī)購(gòu)買(mǎi)的豬肉、豬肝以及豬腎進(jìn)行了實(shí)際檢測(cè)。具體內(nèi)容如下:建立并優(yōu)化了同時(shí)檢測(cè)豬組織中磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)、林可胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)共5類(lèi)80種抗菌藥物的UPLC-MS/MS方法。對(duì)該檢測(cè)方法的儀器條件進(jìn)行優(yōu)化。分別對(duì)母離子、錐孔電壓,子離子、碰撞能量等質(zhì)譜條件進(jìn)行優(yōu)化,對(duì)流動(dòng)相組成、梯度洗脫條件等液相色譜條件進(jìn)行優(yōu)化。目標(biāo)藥物采用ESI+采集模式,確定了各化合物的母離子、子離子,并以最佳的質(zhì)譜參數(shù)為基礎(chǔ),經(jīng)BEH C18（2.1*100 mm,1.7μm）色譜柱,以0.1%甲酸水-乙腈作為流動(dòng)相,并使用梯度洗脫方式,在10 min內(nèi)對(duì)80種目標(biāo)藥物進(jìn)行分離、掃描。對(duì)豬組織中80種目標(biāo)藥物的前處理?xiàng)l件,包括提取、凈化條件進(jìn)行優(yōu)化。分別對(duì)有機(jī)溶劑、水溶液提取液的選擇,提取液的p H值,水溶液提取液的濃度、體積,以及水溶液提取液的使用次序;對(duì)固相萃取柱的選擇,洗脫液、淋洗液以及上樣液進(jìn)行優(yōu)化。以豬肉為例,最終采用的前處理方法如下,第一次提取用EDTA-Mcllvaine緩沖溶液+乙腈,第二次提取用乙腈,混勻提取液后取一半氮吹至近干,加入5%甲醇溶液復(fù)溶,通過(guò)經(jīng)甲醇、水活化的HLB柱,依次用水、5%甲醇淋洗,甲醇-乙酸乙酯（5:5,V/V）洗脫,氮?dú)獯蹈珊笥?.1%甲酸水:乙腈（8:2,V/V）復(fù)溶。對(duì)所建立的檢測(cè)方法進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。分別評(píng)價(jià)了本檢測(cè)方法的基質(zhì)效應(yīng)、線性關(guān)系、檢出限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度等指標(biāo)。結(jié)果表明,目標(biāo)藥物的基質(zhì)效應(yīng)為24.70%～184.15%;線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)（R2）在0.9905～0.9998之間;各藥物的檢測(cè)限為0.2～0.8μg/kg,定量限為0.5～2.0μg/kg。空白樣品進(jìn)行3個(gè)水平（LOQ、5倍LOQ、10倍LOQ）的加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn),平均回收率分別為71.17%～100.60%,72.65%～108.22%,72.48%～108.10%,批內(nèi)RSD分別為2.20%～19.82%,1.26%～21.35%,1.08%～19.44%,批間RSD分別為2.23%～19.53%,2.87%～17.87%,0.75%～18.73%。采用本實(shí)驗(yàn)建立的UPLC-MS/MS分析方法對(duì)山東省采集的18份樣品進(jìn)行檢測(cè),均未檢測(cè)出目標(biāo)藥物。
李燕[4]（2021）在《七大河流中優(yōu)先控制藥物毒性分析及其源頭削減工藝評(píng)估》文中指出藥物已被廣泛應(yīng)用于人類(lèi)健康、畜牧養(yǎng)殖和食品加工等方面,成為與人類(lèi)生活密切相關(guān)的化合物種類(lèi)之一。近年來(lái),在地表水和地下水等環(huán)境水相中檢測(cè)到的藥物污染物種類(lèi)及濃度水平越來(lái)越高。這些物質(zhì)不僅對(duì)水體環(huán)境和水生生物產(chǎn)生不利影響,甚至影響整個(gè)生態(tài)系統(tǒng)和人類(lèi)健康,因此對(duì)藥物產(chǎn)生的潛在毒性和環(huán)境影響研究成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。本研究圍繞中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物篩選、基于USEtox的環(huán)境水體中藥物潛在毒性研究和污水深度處理工藝去除優(yōu)先控制藥物的毒性及環(huán)境影響評(píng)價(jià)等方面開(kāi)展了相關(guān)研究,為研究人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供關(guān)于藥物對(duì)人類(lèi)和生態(tài)健康風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo),同時(shí)克服傳統(tǒng)環(huán)境影響評(píng)估方法的片面性和局部性,為污水處理廠提標(biāo)改造工程的規(guī)劃和決策提供環(huán)境影響的科學(xué)依據(jù)?；谥袊?guó)藥物使用、污染及深度處理現(xiàn)狀,采用綜合評(píng)分法,選取實(shí)際環(huán)境濃度、環(huán)境暴露風(fēng)險(xiǎn)和生態(tài)影響作為指標(biāo),建立了中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物篩選體系,并通過(guò)篩選體系確立了包括10種抗生素（紅霉素、脫水紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、甲氧芐啶、磺胺甲惡唑、乙?；前芳讗哼?、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、頭孢唑啉）、3種消炎藥物（布洛芬、雙氯酚酸、吲哚美辛）和1種降血脂藥（苯扎貝特）在內(nèi)的中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物清單。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),抗生素是中國(guó)七大河流中風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物種類(lèi),磺胺類(lèi)則是中國(guó)七大河流中風(fēng)險(xiǎn)最高的抗生素類(lèi)別。此外,長(zhǎng)江、珠江和海河流域的藥物污染程度高于其他流域,珠江流域?qū)λ锏臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)最高,松花江和海河流域的潛在風(fēng)險(xiǎn)最低。本研究對(duì)中國(guó)七大河流中藥物的分布特征和健康風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)研究,為我國(guó)流域中藥物污染的管理和調(diào)控提供了新型決策支持體系?；谒幬锢砘匦?、降解速率、生物蓄積性、生態(tài)毒性和人體毒性等輸入?yún)?shù),利用USEtox模型進(jìn)行39種藥物的生態(tài)毒性和人體毒性特征化因子分析,并分析了我國(guó)七大河流中藥物的潛在毒性影響。在我國(guó)七大河流中磺胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是生態(tài)毒性影響最高的藥物種類(lèi),其生態(tài)影響分別在ND-1.29×10-6CTUe和3.96×10-8-9.37×10-7 CTUe之間。喹諾酮類(lèi)抗生素和消炎藥是人體毒性影響最高的藥物種類(lèi),其人體影響分別在2.67×10-17-4.09×10-15 CTUh和ND-5.98×10-12 CTUh之間。對(duì)造成流域中藥物污染現(xiàn)狀的排放源進(jìn)行分析,基于綜合評(píng)分法,選取預(yù)測(cè)環(huán)境濃度、藥物去除率、生態(tài)影響和健康影響四個(gè)指標(biāo),確立了適用于中國(guó)污水處理廠的優(yōu)先控制藥物清單。采用USEtox方法和CML2001方法分別對(duì)顆?；钚蕴?、納濾和臭氧氧化三種污水深度處理工藝去除包含優(yōu)先控制藥物在內(nèi)的39種藥物的毒性影響和環(huán)境影響進(jìn)行評(píng)價(jià),確定納濾工藝去除藥物生態(tài)及人體毒性影響效果最佳且產(chǎn)生的環(huán)境負(fù)荷最小。納濾工藝對(duì)進(jìn)水中藥物生態(tài)和人體毒性分別降低了92%和95%,且運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生毒性影響最小,電力和化學(xué)物的生產(chǎn)使用是造成毒性影響和環(huán)境影響的關(guān)鍵因素。電力對(duì)非生物性資源耗損、全球氣候變暖、臭氧層損耗和光化學(xué)煙霧等環(huán)境影響類(lèi)別的貢獻(xiàn)度最大,分別為88.25%、87.16%、73.38%和76.36%;化合物對(duì)酸化效應(yīng)和富營(yíng)養(yǎng)化等環(huán)境影響類(lèi)別的貢獻(xiàn)度最大,分別為60.20%和59.55%。
李遠(yuǎn)春[5]（2021）在《鳥(niǎo)—胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群的亞種鑒定和藥敏特征以及耐藥表型與基因型相關(guān)性研究》文中指出目的1、了解鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群（MAC）在非結(jié)核分枝桿菌（NTM）肺病患者中的分離情況,了解MAC的亞種構(gòu)成;2、初步了解我國(guó)MAC肺病常用治療藥物的耐藥情況,探索MAC肺病治療的潛在有效藥物,分析MAC亞種間耐藥譜是否存在差異;3、闡述鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌的遺傳多態(tài)性,了解鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌臨床分離株的成簇情況,探索鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌的耐藥表型與數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）基因型之間的關(guān)系。方法1、收集深圳市第三人民醫(yī)院2018年1月至2018年12月經(jīng)對(duì)硝基苯甲酸（PNB）選擇培養(yǎng)基初步鑒定為NTM的臨床分離株,菌株來(lái)源于疑似肺結(jié)核（TB）和NTM肺病患者的呼吸道標(biāo)本,應(yīng)用16S r RNA單基因測(cè)序鑒定NTM各菌種,應(yīng)用16S r RNA、rpo B、hsp65和ITS多靶位聯(lián)合基因測(cè)序法鑒定MAC亞種。2、應(yīng)用肉湯微量稀釋法檢測(cè)MAC對(duì)常用治療藥物和潛在抗菌有效藥物的最低抑菌濃度。其中MAC肺病常用治療藥物包括了2020年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)/歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《NTM病診療指南》和美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)出版的《NTM體外藥敏試驗(yàn)指南》推薦的藥物:克拉霉素、乙胺丁醇、利福平、利福布汀、阿米卡星、鏈霉素、利奈唑胺和莫西沙星共計(jì)8種;潛在抗菌藥物參照TB選擇了2種三代氟喹諾酮類(lèi)藥物（左氧氟沙星和環(huán)丙沙星）以及3種抗TB新藥（貝達(dá)喹啉、氯法齊明和德拉馬尼）?？傆?jì)13種藥物。3、應(yīng)用VNTR基因分型方法分別對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌進(jìn)行15位點(diǎn)和16位點(diǎn)的基因分型,統(tǒng)計(jì)分析鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌的基因多態(tài)性與成簇情況,探索成簇菌株與非成簇菌株在耐藥表型上的差異。結(jié)果1、MAC在NTM中的分離情況:PNB選擇培養(yǎng)基初步鑒定為NTM的373株菌株,經(jīng)16S r RNA單基因測(cè)序進(jìn)一步鑒定,確定NTM為371株,結(jié)核分枝桿菌2株,PNB選擇培養(yǎng)基鑒定NTM的假陽(yáng)性率為0.54%（2/373）。NTM中慢生分枝桿菌以MAC為主,分離出176株,分離率為47.44%,快生分枝桿菌中以膿腫分枝桿菌為主,分離率為26.41%（98/371）。2、MAC亞種鑒定:經(jīng)多靶位聯(lián)合基因測(cè)序鑒定,MAC存在7種亞種,分別為胞內(nèi)分枝桿菌（38.64%,68/176）、鳥(niǎo)分枝桿菌（27.27%,48/176）、奇美拉分枝桿菌（10.80%,19/176）、副胞內(nèi)分枝桿菌（10.23%,18/176）、哥倫比亞分枝桿菌（7.39%,13/176）、馬薩分枝桿菌（4.55%,8/176）和蒂莫內(nèi)分枝桿菌（1.14%,2/176）。3、MAC的藥敏結(jié)果:體外藥物敏感性試驗(yàn)表明MAC對(duì)常用治療藥物克拉霉素、乙胺丁醇、利福平、利福布汀、阿米卡星、鏈霉素、利奈唑胺和莫西沙星的耐藥率分別為8.38%,22.75%,40.12%,14.97%,11.98%,32.93%,42.51%和44.31%。MAC對(duì)潛在抗菌有效藥物左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、貝達(dá)喹啉、氯法齊明和德拉馬尼的耐藥率分別為83.83%,90.42%,2.99%,8.98%和86.83%。4、MAC亞種的藥敏差異:MAC亞種間的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果表明,奇美拉分枝桿菌對(duì)克拉霉素的耐藥率顯著高于胞內(nèi)分枝桿菌（26.32%vs.4.69%,P=0.014）和鳥(niǎo)分枝桿菌（26.32%vs.6.25%,P=0.014）;哥倫比亞分枝桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥率顯著低于胞內(nèi)分枝桿菌（9.09%vs.42.19%,P=0.046）和馬薩分枝桿菌（9.09%vs.62.5%,P=0.018）;哥倫比亞分枝桿菌對(duì)莫西沙星的耐藥率顯著高于鳥(niǎo)分枝桿菌（81.82%vs.37.50%,P=0.016）和奇美拉分枝桿菌（81.82%vs.26.32%,P=0.007）,副胞內(nèi)分枝桿菌對(duì)莫西沙星的耐藥率也顯著高于奇美拉分枝桿菌（64.71%vs.26.32%,P=0.024）;胞內(nèi)分枝桿菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率顯著高于鳥(niǎo)分枝桿菌（92.19%vs.64.58%,P=0.007）。5、VNTR基因分型:鳥(niǎo)分枝桿菌的VNTR各位點(diǎn)存在明顯的基因多態(tài)性,分辨率指數(shù)為0.989,聚類(lèi)分析呈3個(gè)基因群,成簇率為31.25%;胞內(nèi)分枝桿菌的VNTR各位點(diǎn)存在明顯的基因多態(tài)性,分辨率指數(shù)為0.994,聚類(lèi)分析呈2個(gè)基因群,成簇率為22.34%。6、耐藥表型與基因型的相關(guān)性:鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌中成簇與非成簇菌株對(duì)13種藥物的耐藥率存在差異,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1.廣東深圳地區(qū)NTM快生分枝桿菌以膿腫分枝桿菌為主,慢生分枝桿菌以MAC為主。MAC是NTM最常見(jiàn)的菌種。MAC亞種眾多,本研究共分離出7種,最常見(jiàn)的為胞內(nèi)分枝桿菌,其次為鳥(niǎo)分枝桿菌。2.MAC的體外藥物敏感性結(jié)果差異較大。MAC對(duì)常用治療藥物藥物敏感性較好;對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物敏感性一般,其中四代氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥物敏感性?xún)?yōu)于三代氟喹諾酮類(lèi)藥物;在抗TB新藥中,貝達(dá)喹啉和氯法齊明對(duì)MAC的體外抗菌活性較好,德拉馬尼相對(duì)較差。MAC各亞種的體外藥物敏感性存在差異,各亞種對(duì)克拉霉素、鏈霉素、莫西沙星和左氧氟沙星的耐藥率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.VNTR基因分型對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌均具有良好的分辨力,鳥(niǎo)分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌中成簇與非成簇菌株的藥物敏感性存在差異,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,尚無(wú)證據(jù)支持MAC的VNTR基因分型與耐藥表型之間存在相關(guān)性。
郭添榮[6]（2021）在《動(dòng)物源食品中獸藥殘留的高通量篩查方法研究》文中進(jìn)行了進(jìn)一步梳理動(dòng)物源食品基質(zhì)復(fù)雜且各類(lèi)殘留獸藥含量甚微且極性差別大,傳統(tǒng)的獸藥殘留檢測(cè)方法多數(shù)僅對(duì)具有同類(lèi)基本結(jié)構(gòu)的獸藥進(jìn)行檢測(cè),難以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的多種獸藥同時(shí)檢測(cè)。建立一套范圍寬廣、快速高效的獸藥殘留高通量篩查方法具有重要意義。為此,本論文基于UHPLC-Q-Exactive Orbitrap HRMS聯(lián)用技術(shù)探討了動(dòng)物源食品中獸藥殘留的高通量非靶向篩查分析檢測(cè)方法。主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:（1）通過(guò)對(duì)液相色譜條件和靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜條件的研究,得到最佳的液相色譜和質(zhì)譜分析條件,并在討論離子化方式、離子加合模式和質(zhì)譜碰撞能量的基礎(chǔ)上建立了可同時(shí)篩查128種獸藥的儀器分析方法。（2）利用Trace Finder軟件構(gòu)建了激素類(lèi)、β-受體激動(dòng)劑、磺胺類(lèi)等5大類(lèi)128種獸藥化合物的基本化學(xué)信息的數(shù)據(jù)庫(kù),利用標(biāo)準(zhǔn)溶液在最佳儀器分析條件的基礎(chǔ)上,獲取128種獸藥化合物的保留時(shí)間、母離子加合模式和質(zhì)荷比、子離子質(zhì)荷比等色譜和質(zhì)譜指紋信息構(gòu)建。從母離子精確質(zhì)荷比、色譜保留時(shí)間分布、同分異構(gòu)體鑒別、同位素特征4個(gè)方面分析評(píng)價(jià)了該質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù),并確定了數(shù)據(jù)庫(kù)篩查參數(shù),同時(shí)以加標(biāo)陽(yáng)性樣品預(yù)篩查驗(yàn)證,確保了后期藥物定性篩查的準(zhǔn)確性。（3）選取了豬肉、牛肉、羊肉、雞肉、豬肝、雞肝以及魚(yú)肉等10種不同基質(zhì)樣品,通過(guò)對(duì)樣品提取與凈化條件的優(yōu)化和針式濾膜的選擇,開(kāi)發(fā)了基于Oasis?PRi ME HLB固相萃取小柱的改良通過(guò)式固相萃取前處理方法。采用基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量,并從基質(zhì)效應(yīng),方法的線性范圍、檢出限以及定量限,加標(biāo)回收率和精密度等方面對(duì)建立的定量檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證,各檢測(cè)化合物在線性范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系,方法的靈敏度、準(zhǔn)確度和精密度均滿足獸藥殘留檢測(cè)分析要求。（4）用所建的非靶向高通量篩查檢測(cè)方法,對(duì)市銷(xiāo)的148批次動(dòng)物源食品進(jìn)行了獸藥殘留篩查檢測(cè),在94批次樣品中檢出獸藥化合物殘留,占采樣量的63.5%,且存在一定數(shù)量的樣品同時(shí)檢出多種獸藥。大多數(shù)檢出藥物雖然高出檢出限,但卻低于標(biāo)準(zhǔn)值,對(duì)照我國(guó)現(xiàn)行的獸藥殘留標(biāo)準(zhǔn)限量,發(fā)現(xiàn)問(wèn)題樣品2批次,占采樣量的1.35%?？傊?本研究建立的方法具有高通量、高精度、高可靠性和高靈敏度等顯著優(yōu)勢(shì),具有快速鎖定與多目標(biāo)確證潛在風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)并準(zhǔn)確定量性的優(yōu)點(diǎn),可有效節(jié)約資源和提高檢測(cè)效率,是一種提升動(dòng)物源食品中獸藥殘留監(jiān)測(cè)與治理效能的有力手段。
侯月[7]（2021）在《解毒清熱宣肺法治療兒童重癥支原體肺炎臨床療效及免疫功能的研究》文中認(rèn)為目的:評(píng)價(jià)解毒清熱宣肺法治療兒童重癥肺炎支原體肺炎（毒熱閉肺證）的臨床療效及對(duì)免疫功能的影響。方法:本研究共納入87例重癥肺炎支原體肺炎患兒,來(lái)源于北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科及呼吸科病房,符合西醫(yī)重癥肺炎支原體肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)辨證屬于毒熱閉肺證患兒,采用隨機(jī)數(shù)字表分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。其中試驗(yàn)組44例,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用銀黛湯加減口服;對(duì)照組43例,給予西醫(yī)常規(guī)治療?？偗煶?周。分別在治療前、治療后1周、治療后4周、治療后8周以及治療后12周,比較兩組主要癥狀及次要癥狀評(píng)分,進(jìn)行總療效評(píng)估。對(duì)比治療前、治療后1周、治療后2周的炎癥指標(biāo)變化。對(duì)比治療前、治療后4周免疫功能的變化。在治療后3天行纖維支氣管鏡檢查,觀察兩組支氣管黏膜改變,需行第2次纖維支氣管鏡檢查的患兒,在治療后10天行第2次纖維支氣管鏡檢查,對(duì)比兩組治療前后,支氣管黏膜的變化。觀察兩組肺內(nèi)外并發(fā)癥以及后遺癥的情況。結(jié)果:入組患兒性別方面,女童發(fā)病比率較男童升高。87例患兒中,其中學(xué)齡期及學(xué)齡前期兒童居多。在熱退時(shí)間方面,兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察兩組患兒病變累及肺葉情況發(fā)現(xiàn),主要病變肺葉以右下肺居多,其次是左下肺、左上肺、右上肺。兩組在治療后1周、治療后4周比較,試驗(yàn)組的總有效率及痊顯率優(yōu)于對(duì)照組。在治療后8周、治療后12周,兩組總有效率及痊顯率均為100%。在主癥評(píng)分中,兩組治療前后在減輕發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘,啰音減少以及胸部影像學(xué)片影吸收方面,均有療效。組間比較中,試驗(yàn)組在治療后1周、4周、8周、12周,在啰音減少以及片影吸收方面,效果優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.05。在治療后4周、治療后8周、治療后12周,在減輕咳嗽方面,試驗(yàn)組較對(duì)照組療效較好。在治療后8周、治療后12周,兩組主癥評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,試驗(yàn)組評(píng)分低于對(duì)照組。在次癥評(píng)分中,兩組在改善咽喉腫痛、鼻孔干燥、面色紅赤、煩躁、口渴引飲、納呆、小便黃少、便秘等方面,具有一定的效果。試驗(yàn)組在治療后1周、4周、8周、12周,次癥評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。治療后1周,在減輕口渴引飲、納呆、小便黃少方面,療效顯著。在治療后4周、治療后8周,對(duì)于次癥的改善,主要在便秘方面。炎癥指標(biāo)方面,治療前兩組CRP、ESR、LDH、SF、WBC比較P>0.05,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。兩組CRP、ESR在治療后1周、治療后2周均較治療前下降明顯,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在組間比較中,兩組CRP、ESR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組LDH水平在治療后均較治療前顯著下降,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組間比較中,在治療后1周,兩組LDH的下降水平,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.05。兩組SF進(jìn)行組間比較,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但在組內(nèi)比較中,試驗(yàn)組在治療后1周、治療后2周均較治療前明顯下降,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組僅在治療后2周與治療前差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在治療后1周、治療后2周,白細(xì)胞水平均較治療前升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。組間比較中,兩組WBC在治療前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。D-二聚體方面,兩組在治療前后D-二聚體均有不同程度的減低,試驗(yàn)組在治療后2周對(duì)于D-二聚體的下降作用,要優(yōu)于單純西藥組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.05。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組在治療的3個(gè)節(jié)點(diǎn)相互比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,對(duì)照組在治療前后1周比較中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,其余2個(gè)節(jié)點(diǎn)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫功能方面,體液免疫中,治療前IgA、IgG水平偏低,IgM水平升高,治療后IgA、IgG的水平升高,而IgM則下降,試驗(yàn)組和對(duì)照組,在治療前后IgA變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組進(jìn)行組間比較,治療前、治療后IgA、IgG、IgM、IgE均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。細(xì)胞免疫中,兩組組間比較,治療后4周,CD4+T、CD4+/CD8+較治療前均有上升,CD8+T有所下降,其中CD4+T、CD4+/CD8+水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05。兩組組內(nèi)比較,試驗(yàn)組中,治療后的CD4+/CD8+水平較治療前升高,CD8+T 水平較前下降,治療前后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組中,CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+在治療前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在細(xì)胞因子方面,急性期IL-6、IL-10水平大部分正?；蛏?而IL-2、IL-4、TNF-α、γ干擾素大多數(shù)正常或偏低。纖維支氣管鏡方面,87例患兒中,兩組量化評(píng)分比較,試驗(yàn)組和對(duì)照組組間比較中,在治療前,量化評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性。兩組在治療后,試驗(yàn)組和對(duì)照組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.05,試驗(yàn)組的量化評(píng)分低于對(duì)照組。組內(nèi)比較中,試驗(yàn)組及對(duì)照組在治療后評(píng)分均較治療前有所下降,且兩組治療前后評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P<0.05。肺內(nèi)并發(fā)癥主要表現(xiàn)為胸腔積液、閉塞性支氣管炎、壞死性肺炎、肺不張、為主。在肺外并發(fā)癥方面,主要表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、皮膚損害、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。后遺癥方面,兩組87例SMPP患兒,共隨訪12周,31例患兒（試驗(yàn)組8例、對(duì)照組23例）肺內(nèi)病變未完全吸收。試驗(yàn)組后遺癥的發(fā)生率為13.6%,對(duì)照組為30.2%,試驗(yàn)組在肺內(nèi)病變吸收以及減少后遺癥的發(fā)生方面,效果優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論:對(duì)于毒熱閉肺證的重癥肺炎支原體肺炎患兒,解毒清熱宣肺法聯(lián)合西醫(yī)治療臨床療效肯定,在改善患兒咳嗽、肺部啰音吸收、胸部影像學(xué)片影方面效果明顯。對(duì)于次癥的改變,以減輕口渴引飲、納呆、小便黃少、便秘方面為主。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中,對(duì)于LDH以及D-二聚體水平的下降方面,效果較好,有助于減輕炎癥反應(yīng),改善血液高凝狀態(tài),從而促進(jìn)肺炎的吸收。在免疫功能方面,加用銀黛湯加減治療SMPP,可以通過(guò)改善CD4+T的功能來(lái)減輕免疫功能紊亂,有利于疾病的恢復(fù),炎癥的吸收。銀黛湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療,還可明顯改善支氣管氣道黏膜情況,減少后遺癥的發(fā)生。臨床上值得推廣,有利于提高臨床療效。
寇彩霞[8]（2021）在《梅毒螺旋體耐藥基因及分子流行病學(xué)研究》文中研究說(shuō)明第一章梅毒螺旋體大環(huán)內(nèi)酯及四環(huán)素耐藥基因檢測(cè)目的:由于青霉素的短缺和高過(guò)敏率,長(zhǎng)期以來(lái)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)抗生素被先后用作梅毒的主要二線口服治療藥物。本部分研究旨在對(duì)梅毒螺旋體（Treponema pallidum,T.pallidum）的大環(huán)內(nèi)酯及四環(huán)素類(lèi)抗生素耐藥基因進(jìn)行初步研究。方法:2013年至2020年,從中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院性病科240名早期梅毒患者中采集皮損分泌物。提取DNA后PCR擴(kuò)增特異性23S rRNA基因和16S rRNA區(qū)域及tetB基因,測(cè)序比對(duì)分析以發(fā)現(xiàn)是否存在大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)抗生素相關(guān)耐藥基因。結(jié)果:240例樣本中,共篩選出226例梅毒螺旋體陽(yáng)性標(biāo)本（檢測(cè)T.pallidum特異性基因Pol A）。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥相關(guān)A2058G和A2059G基因突變率分別為99%（224/226）和1%（2/226）。四環(huán)素耐藥相關(guān)16S rRNA區(qū)域未發(fā)現(xiàn)耐藥基因突變,四環(huán)素耐藥相關(guān)tetB基因陽(yáng)性率為8.3%。結(jié)論:研究表明,目前在南京地區(qū)采集的梅毒螺旋體臨床樣本中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥基因突變廣泛存在;四環(huán)素類(lèi)耐藥相關(guān)16S rRNA區(qū)域未檢測(cè)到突變;四環(huán)素耐藥相關(guān)tetB基因陽(yáng)性,需警惕梅毒螺旋體四環(huán)素類(lèi)耐藥基因的獲得。第二章 梅毒螺旋體分子流行病學(xué)研究第一節(jié) 梅毒螺旋體ECDCT基因型研究目的:梅毒螺旋體（Treponema pallidum,T.pallidum）基因型研究不僅可反映T.pallidum菌株分子學(xué)特征,而且可以反映不同區(qū)域及人群的T.pallidum菌株的傳播及流行情況。本部分研究旨在對(duì)南京地區(qū)采集的梅毒螺旋體進(jìn)行ECDCT分子分型（Enhanced-CDCTyping）研究,以期為探究T.pallidum流行規(guī)律及梅毒防控提供一定理論基礎(chǔ)。方法:2013年至2020年,從中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院性病科240例早期梅毒患者中獲得的皮損分泌物標(biāo)本。提取DNA后擴(kuò)增梅毒特異性PolA基因篩選出226例梅毒螺旋體陽(yáng)性樣本,后擴(kuò)增其arp,tpr及tp0548基因。根據(jù)PCR電泳結(jié)果及測(cè)序結(jié)果判斷ECDCT分型。結(jié)果:根據(jù)PCR電泳及測(cè)序結(jié)果有143例標(biāo)本成功的完全分型?？偣茶b定出11種分型（8d/f、9d/f、13d/f、13a/f、14a/f、14b/f、14d/f、14d/Qn、15a/f、15d/f、16d/f）、6種arp類(lèi)型（8、9、13、14、15和 16）、4種tpr類(lèi)型（b,d,j和a）和4種tp0548的基因序列（f,d,c,Qn）。其中大多數(shù)菌株（78/143;54.5%）屬于14d/f型。結(jié)論:研究表明南京地區(qū)采集的梅毒螺旋體臨床株存在復(fù)雜的遺傳多樣性,以14d/f為主,新型基因型14d/Qn的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了T.pallidum ECDCT分型的數(shù)據(jù)庫(kù)。第二節(jié) 梅毒螺旋體新tp0548基因型鑒定及分析目的:tp0548基因?yàn)榫幋a梅毒螺旋體（Treponema pallidum,T.pallidum）假想外膜蛋白的基因,它不僅是多種梅毒螺旋體分子分型方法的重要基因位點(diǎn),而且還被應(yīng)用于不同梅毒螺旋體亞種的鑒別中。因此它在梅毒螺旋體的分子流行病學(xué)研究中起著重要作用。本部分研究旨在對(duì)一株攜帶變異型tp0548基因的梅毒螺旋體進(jìn)行鑒定及分析。方法:對(duì)南京地區(qū)收集的一株攜帶變異型tp0548基因的梅毒螺旋體菌株運(yùn)用PCR、一代測(cè)序及構(gòu)建進(jìn)化樹(shù)的方式進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)序比對(duì)及鑒定分析。結(jié)果:根據(jù)測(cè)序比對(duì)結(jié)果鑒定出一種新型tp0548基因型。該tp0548新基因序列與既往報(bào)告的基因型“Q”相似,存在T158C的突變,因此命名該新tp0548基因型為“Qn”。結(jié)論:新的梅毒螺旋體tp0548序列類(lèi)型不僅將tp0548基因型數(shù)據(jù)庫(kù)擴(kuò)展到多達(dá)27種不同的序列類(lèi)型,而且表明tp0548基因序列存在復(fù)雜的遺傳多樣性。而鑒定分析發(fā)現(xiàn)該攜帶變異型tp0548基因的梅毒螺旋體菌株來(lái)源于TP SS14菌株,ECDCT分型為 14d/Qn。
楊慶穩(wěn)[9]（2020）在《加米霉素對(duì)牛源多殺性巴氏桿菌藥動(dòng)藥效學(xué)同步模型研究》文中提出多殺性巴氏桿菌分布于世界各地,是一種條件致病菌;在動(dòng)物體內(nèi)無(wú)宿主特異性,當(dāng)宿主因各種原因引起免疫力下降時(shí),其開(kāi)始攻擊宿主導(dǎo)致嚴(yán)重疾病。多殺性巴氏桿菌可引起家畜、家禽和人多種疾病,主要包括牛出血性敗血癥、兔巴氏桿菌病、豬萎縮性鼻炎、豬肺疫、禽霍亂以及引起人的各種炎癥等,是一種可感染多種動(dòng)物和人類(lèi)的重要人畜共患性致病菌。多殺性巴氏桿菌可導(dǎo)致病牛出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)燒等肺部感染癥狀,病死率較高,對(duì)養(yǎng)牛業(yè)造成嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失。加米霉素是國(guó)外多個(gè)食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床治療牛呼吸系統(tǒng)疾病的新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物;作為臨床一線藥物,其合理用藥以減少耐藥菌株產(chǎn)生問(wèn)題備受關(guān)注。隨著多殺性巴氏桿菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥基因不斷被檢出和報(bào)道,大量耐藥菌株的產(chǎn)生不僅威脅到家畜的生命健康,同時(shí)也危及人類(lèi)健康。因此,優(yōu)化臨床給藥劑量以減少耐藥菌株的產(chǎn)生是獸醫(yī)臨床亟待解決的問(wèn)題。當(dāng)前,PK/PD作為制定臨床合理給藥方案的常用手段,常用于優(yōu)化臨床一線藥物的劑量。然而,國(guó)內(nèi)關(guān)于加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌的PK/PD研究鮮有報(bào)道;因此,本研究分別從半體內(nèi)PK/PD同步模型和體內(nèi)PK/PD同步模型研究了加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌的抗菌活性,確定與其抗菌活性密切相關(guān)的PK/PD參數(shù)(AUC/MIC,Cmax/MIC和T>MIC),通過(guò)劑量推導(dǎo)公式計(jì)算出既能產(chǎn)生殺菌效果,又能減少耐藥菌株產(chǎn)生的合理給藥劑量;為獸醫(yī)臨床加米霉素給藥劑量的優(yōu)化提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),旨在更好的指導(dǎo)其臨床用藥和減少耐藥菌株的產(chǎn)生。研究主要內(nèi)容及結(jié)果如下:1.建立加米霉素HPLC-MSMS檢測(cè)方法本文建立了加米霉素在多種生物樣品中（黃牛血清、組織液、炎癥滲出液和小鼠血漿）通用的HPLC-MSMS檢測(cè)方法,能夠快速、準(zhǔn)確的定量檢測(cè)加米霉素含量。該法采用蛋白沉淀法進(jìn)行樣品前處理,流動(dòng)相用0.1%甲酸水-乙腈梯度洗脫。加米霉素在四種體液中的絕對(duì)回收率在94.05～115.92%之間,批內(nèi)和批間差異系數(shù)均小于10%;黃牛生物樣品中檢測(cè)限為1ng/m L,定量限為2ng/m L;小鼠血漿樣品中檢測(cè)限為5ng/m L,定量限為10ng/m L。同當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比,本研究首次補(bǔ)充了加米霉素在黃牛組織液、炎癥滲出液和小鼠血漿中的檢測(cè)方法;為開(kāi)展加米霉素在黃牛半體內(nèi)和小鼠體內(nèi)PK/PD同步模型研究奠定了基礎(chǔ)。2.體外藥效試驗(yàn)（1）采用96孔板兩倍稀釋法分別測(cè)定了加米霉素在MH II肉湯、黃牛血清、組織液、炎癥滲出液和小鼠血漿中的MIC值,結(jié)果表明MH II肉湯中MIC平均值是血清中的20倍。黃牛血清、組織液、炎癥滲出液中加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌NM-5-7的MIC值均為0.031μg/m L。（2）體外殺菌曲線試驗(yàn)表明,加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌NM-5-7體外抗菌活性呈濃度依賴(lài)性。當(dāng)藥物濃度低于4×MIC時(shí),抗菌活性隨著藥物濃度的增大而增強(qiáng);當(dāng)藥物濃度高于4×MIC時(shí),抗菌活性不再隨藥物濃度的增加而明顯增強(qiáng)。（3）體外PAE試驗(yàn)表明,加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌NM-5-7有較長(zhǎng)的體外PAE。當(dāng)該多殺性巴氏桿菌NM-5-7分別暴露于1×MIC、2×MIC、4×MIC和8×MIC加米霉素藥液1h后,其體外PAE值分別為0.84h、1.10h、1.27h和1.44h。3.半體內(nèi)PK/PD同步模型試驗(yàn)6頭健康黃牛成功建立組織籠模型和急性炎癥模型后,采用隨機(jī)交叉設(shè)計(jì),分別以6mg/kg b.w.靜脈和皮下注射加米霉素;將預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集到的黃牛血清、組織液和炎癥滲出液樣品用HPLC-MSMS檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定,采用Win Nolin軟件對(duì)三種體液中藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。結(jié)果表明,單劑量靜脈給藥后,血清中主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:AUC1ast為5.52μg·h/m L,t1/2為35.27h,Vd為54.33L/kg,Cl為1066.67m L/h/kg;組織液和炎癥滲出液中Tmax分別為4.5h和5.5h,Cmax分別為0.09μg/m L和0.11μg/m L。單劑量皮下給藥后,黃牛血清、組織液和炎癥滲出液中加米霉素藥時(shí)數(shù)據(jù)符合非房室模型,血清中主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:t1/2為48.30h,AUClast為6.23μg·h/m L,Tmax為1.00h,Cmax為0.43μg/m L,F為112.95%。組織液和炎癥滲出液中加米霉素的Tmax分別為9.5h和7.0h,Cmax分別為0.05μg/m L和0.11μg/m L。將測(cè)定的加米霉素在黃牛血清、組織液和炎癥滲出液中對(duì)多殺性巴氏桿菌的半體內(nèi)抗菌結(jié)果與黃牛體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相結(jié)合,成功建立了加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌的半體內(nèi)PK/PD同步模型。通過(guò)Win Nonlin 5.2.1藥動(dòng)學(xué)軟件提供的Inhibitory Effect Sigmoid Emax模型計(jì)算得到加米霉素抑制黃牛血清、組織液和炎癥滲出液中多殺性巴氏桿菌所需要的最小AUC24h/MIC值分別為6.4h、4.07h和5.49h,黃牛血清和炎癥滲出液達(dá)到殺菌效應(yīng)所需的最小AUC24h/MIC值分別為90.32h和127.37h;而清除血清中多殺性巴氏桿菌所需的最小AUC24h/MIC值為443.15h。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的MIC90,推算出黃牛血清中清除多殺性巴氏桿菌所需要的最小給藥劑量為13.45mg/kg b.w.。4.體內(nèi)PK/PD同步模型試驗(yàn)在采用氣管插管法成功建立小鼠肺部感染模型基礎(chǔ)上,采用16個(gè)不同給藥劑量組皮下分段給藥后,在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)采集小鼠血漿樣品用HPLC-MSMS法測(cè)定藥物濃度,采用Win Nolin軟件對(duì)小鼠血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。同時(shí),在相同時(shí)間點(diǎn)處死3只小鼠,無(wú)菌取肺勻漿后做細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)。對(duì)照組在給藥前和給藥24h后分別處死3只小鼠。結(jié)果表明,加米霉素在小鼠體內(nèi)的f AUC0-24為0.86～8.42μg·h/m L,Cmax為0.55～5.69μg/m L,Tmax為0.17～0.25h,t1/2為8.04～13.64h。將藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和細(xì)菌的MIC值結(jié)合,采用inhibitory effect Imaxmodel模型擬合得出f AUC0-24/MIC與ΔLog CFU/lung 24h之間的相關(guān)性最高,并推算出加米霉素達(dá)到抑菌效應(yīng),下降1-log,下降2-log和殺菌效應(yīng)時(shí),小鼠肺部所需的平均f AUC0-24/MIC分別為56.77h,90.18h,143.06h和239.44h。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的MIC90,外推到牛上計(jì)算出達(dá)到抑菌效應(yīng)和殺菌效應(yīng)所需要的臨床最小給藥劑量分別為2.10 mg/kgb.w.和8.86mg/kg b.w.。本文結(jié)果可為加米霉素臨床治療多殺性巴氏桿菌感染擬定給藥方案提供科學(xué)依據(jù),旨在為達(dá)到治療效果的同時(shí)減少耐藥菌株的產(chǎn)生,科學(xué)合理的用藥以期延長(zhǎng)藥物使用壽命。
王曉興[10]（2020）在《多拉菌素誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用研究》文中進(jìn)行了進(jìn)一步梳理食管癌具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn),在世界癌癥排名中位居前十,已成為影響全球人類(lèi)身體健康的惡性疾病之一。目前根據(jù)食管癌患者自身體質(zhì)及患病的程度,其治療手段主要有手術(shù)切除病變腫瘤部位、同步放化療、手術(shù)聯(lián)合新輔助化療、生物治療、靶向治療等,但是治療效果不佳,所以針對(duì)食管癌治療藥物的研發(fā)至關(guān)重要。已有研究發(fā)現(xiàn),在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥方面,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物發(fā)揮著關(guān)鍵的作用,并且該類(lèi)藥物在一定程度上對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)存在抑制作用,另外該類(lèi)藥物還可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡與自噬,但是具體的理論基礎(chǔ)研究匱乏。因此本實(shí)驗(yàn)選擇大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素家族的多拉菌素（Doramectin,DOR）,探究該藥物是否可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡進(jìn)一步抑制食管癌細(xì)胞增殖。本研究主要是通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn)和劃痕實(shí)驗(yàn),探究經(jīng)過(guò)DOR處理后的細(xì)胞其增殖活力和遷移能力是否發(fā)生變化;分別通過(guò)倒置顯微鏡、透射電子顯微鏡,觀察細(xì)胞經(jīng)過(guò)DOR處理后形態(tài)的主要變化;流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞經(jīng)過(guò)DOR處理后,凋亡率和不同周期DNA含量變化;Western blotting檢測(cè)凋亡蛋白在經(jīng)過(guò)不同濃度DOR處理的細(xì)胞中表達(dá)量的具體變化;建立動(dòng)物模型,通過(guò)HE、TUNEL、免疫組織化學(xué)染色等實(shí)驗(yàn),深入探討DOR對(duì)食管癌細(xì)胞在體內(nèi)增殖、凋亡的影響,為臨床上食管癌的治療尋找新型輔助藥物提供充足的理論基礎(chǔ)。研究結(jié)果如下:（1）用不同濃度的DOR分別處理Eca109、EC9706細(xì)胞,結(jié)果證明,隨著藥物劑量逐漸增加,兩種細(xì)胞的增殖活力和遷移能力均呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)。（2）在倒置顯微鏡下觀察到加藥處理后的Eca109、EC9706細(xì)胞變圓、皺縮、逐漸稀疏,數(shù)量減少;在透射電鏡下明顯發(fā)現(xiàn)加藥后細(xì)胞的體積減小,核仁固縮,出現(xiàn)了凋亡小體。（3）通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)經(jīng)DOR處理后Eca109細(xì)胞在不同時(shí)期的DNA含量變化,結(jié)果證明,隨著藥物劑量增加,細(xì)胞的G2/M期DNA含量明顯提高（P<0.001）。（4）流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)經(jīng)過(guò)不同濃度的DOR處理后細(xì)胞的凋亡情況,結(jié)果表明,細(xì)胞的凋亡率隨著藥物劑量的增加出現(xiàn)較大幅度的遞增（P<0.0001）。Western blotting實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞中凋亡蛋白表達(dá)情況,結(jié)果顯示,Bcl-2蛋白表達(dá)水平降低,Bax蛋白表達(dá)水平上升,此外Cytochrome-c、caspase-3、caspase-9蛋白表達(dá)均出現(xiàn)增加趨勢(shì)。（5）在體內(nèi)荷瘤裸鼠模型中,DOR抑制了Eca109細(xì)胞生長(zhǎng),而裸鼠體重?zé)o明顯差異（P<0.05）,加藥組的腫瘤體積與濕重明顯變小,差異性顯著（P<0.01）;TUNEL染色實(shí)驗(yàn)證明經(jīng)過(guò)藥物處理后,腫瘤組織中凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增多。免疫組化的結(jié)果表明,藥物處理組的組織中caspase-3與caspase-9的陽(yáng)性表達(dá)量出現(xiàn)了明顯增加的現(xiàn)象。綜上所述,DOR可以抑制食管癌細(xì)胞的增殖、遷移,并將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期。線粒體通路與caspase途徑參與了細(xì)胞凋亡的整個(gè)過(guò)程。因此,DOR誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡的理論基礎(chǔ)研究對(duì)于臨床治療食管癌具有重大意義。
二、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物研究進(jìn)展（論文開(kāi)題報(bào)告）
（1）論文研究背景及目的
此處內(nèi)容要求：
首先簡(jiǎn)單簡(jiǎn)介論文所研究問(wèn)題的基本概念和背景，再而簡(jiǎn)單明了地指出論文所要研究解決的具體問(wèn)題，并提出你的論文準(zhǔn)備的觀點(diǎn)或解決方法。
寫(xiě)法范例：
本文主要提出一款精簡(jiǎn)64位RISC處理器存儲(chǔ)管理單元結(jié)構(gòu)并詳細(xì)分析其設(shè)計(jì)過(guò)程。在該MMU結(jié)構(gòu)中,TLB采用叁個(gè)分離的TLB,TLB采用基于內(nèi)容查找的相聯(lián)存儲(chǔ)器并行查找,支持粗粒度為64KB和細(xì)粒度為4KB兩種頁(yè)面大小,采用多級(jí)分層頁(yè)表結(jié)構(gòu)映射地址空間,并詳細(xì)論述了四級(jí)頁(yè)表轉(zhuǎn)換過(guò)程,TLB結(jié)構(gòu)組織等。該MMU結(jié)構(gòu)將作為該處理器存儲(chǔ)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的一個(gè)重要組成部分。
（2）本文研究方法
調(diào)查法：該方法是有目的、有系統(tǒng)的搜集有關(guān)研究對(duì)象的具體信息。
觀察法：用自己的感官和輔助工具直接觀察研究對(duì)象從而得到有關(guān)信息。
實(shí)驗(yàn)法：通過(guò)主支變革、控制研究對(duì)象來(lái)發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)事物間的因果關(guān)系。
文獻(xiàn)研究法：通過(guò)調(diào)查文獻(xiàn)來(lái)獲得資料，從而全面的、正確的了解掌握研究方法。
實(shí)證研究法：依據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)理論和實(shí)踐的需要提出設(shè)計(jì)。
定性分析法：對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行“質(zhì)”的方面的研究，這個(gè)方法需要計(jì)算的數(shù)據(jù)較少。
定量分析法：通過(guò)具體的數(shù)字，使人們對(duì)研究對(duì)象的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步精確化。
跨學(xué)科研究法：運(yùn)用多學(xué)科的理論、方法和成果從整體上對(duì)某一課題進(jìn)行研究。
功能分析法：這是社會(huì)科學(xué)用來(lái)分析社會(huì)現(xiàn)象的一種方法，從某一功能出發(fā)研究多個(gè)方面的影響。
模擬法：通過(guò)創(chuàng)設(shè)一個(gè)與原型相似的模型來(lái)間接研究原型某種特性的一種形容方法。
三、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物研究進(jìn)展（論文提綱范文）
（2）殺黑星菌素的生物合成研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 緒論 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 病蟲(chóng)害對(duì)人類(lèi)生活和生存的影響 |
| 1.1.2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物研究進(jìn)展 |
| 1.2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素生物合成研究進(jìn)展 |
| 1.2.1 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的生物合成和組合生物合成 |
| 1.2.2 生物合成基因簇分析與鑒定方法研究進(jìn)展 |
| 1.3 殺黑星菌素已有研究進(jìn)展 |
| 1.4 本文研究意義與思路 |
| 第二章 Streptomyces sp.NO1W98 中殺黑星菌素的分離和結(jié)構(gòu)鑒定 |
| 2.1 實(shí)驗(yàn)材料 |
| 2.1.1 菌株和主要試劑 |
| 2.1.2 主要儀器 |
| 2.1.3 培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件 |
| 2.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 2.2.1 Streptomyces sp.NO1W98 菌株的發(fā)酵 |
| 2.2.2 Streptomyces sp.NO1W98 發(fā)酵產(chǎn)物的提取 |
| 2.2.3 結(jié)構(gòu)鑒定 |
| 2.3 結(jié)果與分析 |
| 2.3.1 Streptomyces sp.NO1W98 發(fā)酵提取物的HPLC檢測(cè) |
| 2.3.2 化合物1和2 的分離和結(jié)構(gòu)鑒定 |
| 2.4 小結(jié)與討論 |
| 第三章 Streptomyces sp.NO1W98 基因組文庫(kù)的構(gòu)建 |
| 3.1 實(shí)驗(yàn)材料 |
| 3.1.1 菌株與質(zhì)粒 |
| 3.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備 |
| 3.1.3 實(shí)驗(yàn)所用試劑 |
| 3.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 3.2.1 Supercos1 質(zhì)粒載體的提取(堿裂解法) |
| 3.2.2 Streptomyces sp.NO1W98 基因組DNA的提取 |
| 3.2.3 基因組DNA Sau3 AI部分酶切 |
| 3.2.4 SuperCos1質(zhì)粒載體的Xba I酶切 |
| 3.2.5 酶切后的基因組DNA及質(zhì)粒載體去磷酸化 |
| 3.2.6 SuperCos1質(zhì)粒載體BamHI酶切 |
| 3.2.7 酶切后的基因組DNA和載體的連接反應(yīng) |
| 3.2.8 包裝蛋白,包裝反應(yīng) |
| 3.3 結(jié)果與分析 |
| 3.4 小結(jié)與討論 |
| 第四章 Streptomyces sp.NO1W98 中殺黑星菌素生物合成基因簇的鑒定 |
| 4.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)備 |
| 4.2 試劑和菌株 |
| 4.3 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 4.3.1 Streptomyces sp.NO1W98的測(cè)序及蘊(yùn)含基因簇的生物信息學(xué)分析 |
| 4.3.2 Streptomyces sp.NO1W98 基因組文庫(kù)的篩選 |
| 4.3.3 Streptomyces sp.NO1W98 抗生素敏感性實(shí)驗(yàn)及基因阻斷突變株構(gòu)建 |
| 4.3.4 接合轉(zhuǎn)移及PCR驗(yàn)證 |
| 4.3.5 vtdA1基因阻斷突變株(vtdA1)的回補(bǔ) |
| 4.3.6 Streptomyces sp.NO1W98 相關(guān)突變株的HPLC檢測(cè) |
| 4.4 結(jié)果與分析 |
| 4.4.1 Streptomyces sp.NO1W98 菌株的生物信息學(xué)分析和殺黑星菌素生物合成基因簇的初步定位 |
| 4.4.2 Streptomyces sp.NO1W98 中殺黑星菌素基因簇和邊界基因的初步鑒定 |
| 4.4.3 殺黑星菌素生物合成途徑的推導(dǎo) |
| 4.5 本章小結(jié) |
| 第五章 總結(jié) |
| 參考文獻(xiàn) |
| 攻讀碩士學(xué)位期間出版或發(fā)表的論著、論文 |
| 致謝 |
（3）豬組織中多類(lèi)抗菌藥物多殘留檢測(cè)方法研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 引言 |
| 1.1 磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)以及四環(huán)素類(lèi)藥物的概述 |
| 1.1.1 磺胺類(lèi)藥物的概述 |
| 1.1.2 喹諾酮類(lèi)藥物的概述 |
| 1.1.3 大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)藥物的概述 |
| 1.1.4 四環(huán)素類(lèi)藥物的概述 |
| 1.2 磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)以及四環(huán)素類(lèi)藥物的檢測(cè)方法研究進(jìn)展 |
| 1.2.1 樣品前處理方法研究進(jìn)展 |
| 1.2.2 檢測(cè)方法研究進(jìn)展 |
| 1.3 本實(shí)驗(yàn)的目的和意義 |
| 第二章 5類(lèi)80 種獸藥標(biāo)準(zhǔn)品的UPLC-MS/MS檢測(cè)方法研究 |
| 2.1 材料與方法 |
| 2.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器 |
| 2.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑與標(biāo)準(zhǔn)品 |
| 2.1.3 主要溶液的配置 |
| 2.1.4 質(zhì)譜分析方法 |
| 2.1.5 液相色譜分析方法 |
| 2.2 結(jié)果與討論 |
| 2.2.1 質(zhì)譜條件的優(yōu)化 |
| 2.2.2 液相色譜條件的優(yōu)化 |
| 2.3 小結(jié) |
| 第三章 豬組織中5類(lèi)80 種獸藥殘留的前處理方法硏究 |
| 3.1 材料與方法 |
| 3.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器 |
| 3.1.2 實(shí)驗(yàn)試劑 |
| 3.1.3 主要溶液的配置 |
| 3.1.4 實(shí)驗(yàn)樣品 |
| 3.1.5 豬肉樣品前處理方法 |
| 3.1.6 UPLC-MS/MS檢測(cè)方法的評(píng)價(jià) |
| 3.2 結(jié)果與討論 |
| 3.2.1 樣品前處理的優(yōu)化 |
| 3.2.2 UPLC-MS/MS檢測(cè)方法的評(píng)價(jià) |
| 3.3 小結(jié) |
| 第四章 結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
| 附錄一 混合標(biāo)準(zhǔn)品的各通道藥物總離子流(TIC)圖 |
| 附錄二 基質(zhì)添加標(biāo)準(zhǔn)品的各通道藥物總離子流(TIC)圖 |
| 附錄三 回收樣品的各通道藥物總離子流(TIC)圖 |
| 附錄四 主要英文縮略語(yǔ)索引 |
| 攻讀碩士學(xué)位論文期間發(fā)表的論文 |
（4）七大河流中優(yōu)先控制藥物毒性分析及其源頭削減工藝評(píng)估（論文提綱范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文縮寫(xiě)與中文解釋對(duì)照表 |
| 第1章 緒論 |
| 1.1 課題背景 |
| 1.2 中國(guó)水體中藥物污染現(xiàn)狀 |
| 1.2.1 中國(guó)藥物消費(fèi)現(xiàn)狀 |
| 1.2.2 水體中常見(jiàn)藥物污染物的種類(lèi)、來(lái)源與遷移轉(zhuǎn)化 |
| 1.2.3 水體中藥物的危害 |
| 1.2.4 水體中藥物污染現(xiàn)狀 |
| 1.2.5 中國(guó)污水處理廠中藥物去除現(xiàn)狀 |
| 1.3 優(yōu)先控制污染物篩選體系建立研究 |
| 1.3.1 優(yōu)先控制污染物篩選體系的建立方法 |
| 1.3.2 優(yōu)先控制污染物篩選體系的建立研究現(xiàn)狀 |
| 1.3.3 優(yōu)先控制藥物篩選體系的建立研究現(xiàn)狀 |
| 1.4 基于生命周期評(píng)價(jià)的污水處理工藝研究 |
| 1.4.1 生命周期評(píng)價(jià)的概述 |
| 1.4.2 生命周期評(píng)價(jià)在污水處理評(píng)估中的研究現(xiàn)狀 |
| 1.5 藥物毒性分析及其源頭削減工藝評(píng)估研究中存在的問(wèn)題 |
| 1.6 課題來(lái)源及研究的目的和意義 |
| 1.6.1 課題來(lái)源 |
| 1.6.2 研究的目的及意義 |
| 1.7 本文的主要研究?jī)?nèi)容及技術(shù)路線 |
| 第2章 研究方法 |
| 2.1 優(yōu)先控制藥物清單的建立方法 |
| 2.1.1 中國(guó)水環(huán)境中優(yōu)先控制藥物清單數(shù)據(jù)集的建立 |
| 2.1.2 七大河流中優(yōu)先控制藥物清單數(shù)據(jù)集的建立 |
| 2.1.3 中國(guó)污水處理廠中優(yōu)先控制藥物清單數(shù)據(jù)集的建立 |
| 2.1.4 指標(biāo)的選擇及計(jì)算 |
| 2.1.5 風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)分析 |
| 2.2 基于USEtox的環(huán)境水體中藥物潛在毒性分析方法 |
| 2.3 基于LCA的深度處理工藝去除藥物的毒性及生態(tài)影響分析 |
| 2.3.1 工藝概況及耗能分析 |
| 2.3.2 毒性及環(huán)境影響評(píng)價(jià) |
| 2.3.3 敏感性分析 |
| 第3章 中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物篩選 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 中國(guó)水環(huán)境中優(yōu)先控制藥物清單的建立 |
| 3.2.1 中國(guó)水環(huán)境中優(yōu)先控制藥物篩選的數(shù)據(jù)集分析 |
| 3.2.2 優(yōu)先控制藥物篩選體系中各指標(biāo)分?jǐn)?shù)計(jì)算 |
| 3.2.3 篩選分組后各組別內(nèi)藥物分析 |
| 3.2.4 與其他同類(lèi)研究的比較 |
| 3.2.5 不確定性分析 |
| 3.3 中國(guó)七大河流中藥物濃度及檢測(cè)頻率分析 |
| 3.3.1 中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物篩選的數(shù)據(jù)集分析 |
| 3.3.2 長(zhǎng)江與黃河流域 |
| 3.3.3 海河與淮河流域 |
| 3.3.4 松花江與遼河流域 |
| 3.3.5 珠江流域 |
| 3.3.6 中國(guó)七大河流中藥物濃度分析 |
| 3.4 中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物清單的建立 |
| 3.5 本章小結(jié) |
| 第4章 基于USEtox的環(huán)境水體中藥物潛在毒性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 用于USEtox模型的輸入?yún)?shù)分析 |
| 4.3 中國(guó)七大河流中藥物潛在毒性分析 |
| 4.3.1 藥物生態(tài)毒性和人體毒性特征化因子分析 |
| 4.3.2 中國(guó)七大河流中藥物潛在毒性影響分析 |
| 4.4 中國(guó)主要城市污水處理廠中藥物潛在毒性分析 |
| 4.4.1 藥物去除分析 |
| 4.4.2 藥物潛在毒性分析 |
| 4.4.3 藥物排入不同環(huán)境介質(zhì)產(chǎn)生的生態(tài)影響分析 |
| 4.5 本章小結(jié) |
| 第5章 污水深度處理工藝對(duì)優(yōu)先控制藥物毒性削減及環(huán)境影響評(píng)估 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 中國(guó)污水處理廠優(yōu)先控制藥物清單的建立 |
| 5.2.1 優(yōu)先控制藥物篩選體系中各指標(biāo)分?jǐn)?shù)計(jì)算 |
| 5.2.2 篩選分組后各組別內(nèi)藥物分析 |
| 5.2.3 與其他同類(lèi)研究的比較 |
| 5.2.4 不確定性分析 |
| 5.3 不同處理工藝對(duì)藥物的去除 |
| 5.3.1 藥物去除率的影響因素分析 |
| 5.3.2 深度處理工藝對(duì)藥物的去除率分析 |
| 5.4 污水深度處理工藝在生命周期方法下的毒性影響評(píng)估 |
| 5.4.1 工藝運(yùn)行毒性影響對(duì)比分析 |
| 5.4.2 造成毒性影響的關(guān)鍵因素分析 |
| 5.4.3 深度處理工藝去除藥物毒性分析 |
| 5.4.4 敏感性分析 |
| 5.5 污水深度處理工藝在生命周期方法下的環(huán)境影響評(píng)估 |
| 5.5.1 工藝運(yùn)行環(huán)境影響對(duì)比分析 |
| 5.5.2 造成環(huán)境影響的關(guān)鍵因素分析 |
| 5.5.3 敏感性分析 |
| 5.6 本章小結(jié) |
| 結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄1 中國(guó)水環(huán)境中優(yōu)先控制藥物清單建立的數(shù)據(jù)集 |
| 附錄2 我國(guó)主要河流中藥物檢測(cè)情況 |
| 附錄3 中國(guó)七大河流中優(yōu)先控制藥物清單建立的數(shù)據(jù)集 |
| 附錄4 不同權(quán)重分布下的藥物排名 |
| 附錄5 三種深度處理工藝的LCA清單分析 |
| 附錄6 藥物的各指標(biāo)得分和總分 |
| 附錄7 中國(guó)主要河流中藥物濃度數(shù)據(jù) |
| 附錄8 藥物暴露風(fēng)險(xiǎn)及生態(tài)影響指標(biāo)分?jǐn)?shù) |
| 附錄9 USEtox中計(jì)算所研究藥物的生態(tài)毒性和人體毒性特征化因子所需的輸入?yún)?shù) |
| 附錄10 USEtox中生態(tài)毒理學(xué)和人體毒性表征因子計(jì)算所需的毒性參數(shù) |
| 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的論文及其它成果 |
| 致謝 |
| 個(gè)人簡(jiǎn)歷 |
（5）鳥(niǎo)—胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群的亞種鑒定和藥敏特征以及耐藥表型與基因型相關(guān)性研究（論文提綱范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 MAC及其亞種的分離、鑒定 |
| 1.引言 |
| 2.材料與方法 |
| 3.結(jié)果 |
| 4.討論 |
| 5.結(jié)論 |
| 第二部分 MAC的體外藥物敏感性試驗(yàn) |
| 1.引言 |
| 2.材料與方法 |
| 3.結(jié)果 |
| 4.討論 |
| 5.結(jié)論 |
| 第三部分 MAC的 VNTR基因分型與耐藥表型相關(guān)性研究 |
| 1.引言 |
| 2.材料與方法 |
| 3.結(jié)果 |
| 4.討論 |
| 5.結(jié)論 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 綜述 鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病治療的研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 中英文對(duì)照表 |
| 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章情況 |
| 致謝 |
| 學(xué)位論文答辯委員會(huì)名單 |
| 個(gè)人簡(jiǎn)歷 |
（6）動(dòng)物源食品中獸藥殘留的高通量篩查方法研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 緒論 |
| 1.1 研究背景及意義 |
| 1.2 常見(jiàn)易殘留獸藥的分類(lèi) |
| 1.2.1 激素類(lèi) |
| 1.2.2 β-受體激動(dòng)劑 |
| 1.2.3 磺胺類(lèi)抗菌素藥物 |
| 1.2.4 喹諾酮類(lèi)抗菌素藥物 |
| 1.2.5 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素藥物 |
| 1.3 獸藥殘留的危害及限量標(biāo)準(zhǔn) |
| 1.4 動(dòng)物源食品中獸藥殘留樣品前處理技術(shù) |
| 1.4.1 萃取技術(shù) |
| 1.4.2 凝膠滲透色譜(GPC) |
| 1.4.3 免疫親和層析(IAC) |
| 1.4.4 超聲波輔助提取(SAE) |
| 1.4.5 QuEChERS方法 |
| 1.5 動(dòng)物源食品中獸藥殘留檢測(cè)方法 |
| 1.5.1 酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) |
| 1.5.2 分子印跡技術(shù)(MIT) |
| 1.5.3 液相色譜法(LC) |
| 1.5.4 氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(GC-MS/MS) |
| 1.5.5 液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS) |
| 1.6 超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù) |
| 1.6.1 超高效液相色譜(UHPLC) |
| 1.6.2 高分辨質(zhì)譜(HRMS) |
| 1.6.3 UHPLC-Q-Exactive Orbitrap HRMS技術(shù)及其在動(dòng)物源食品獸藥檢測(cè)中的應(yīng)用 |
| 1.7 本論文研究的目的及意義 |
| 2 獸藥儀器分析方法的建立 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料與方法 |
| 2.2.1 儀器與設(shè)備 |
| 2.2.2 試劑與耗材 |
| 2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)品物質(zhì) |
| 2.2.4 質(zhì)量軸調(diào)諧校正 |
| 2.2.5 色譜-質(zhì)譜條件 |
| 2.3 結(jié)果與討論 |
| 2.3.1 液相色譜條件的優(yōu)化 |
| 2.3.2 高分辨質(zhì)譜參數(shù)的優(yōu)化 |
| 2.3.3 離子化方式和離子加合模式 |
| 2.3.4 碰撞能量的優(yōu)化 |
| 2.4 本章小結(jié) |
| 3 獸藥高分辨質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料與方法 |
| 3.2.1 儀器與設(shè)備 |
| 3.2.2 試劑與耗材 |
| 3.2.3 標(biāo)準(zhǔn)品與標(biāo)準(zhǔn)溶液 |
| 3.2.4 色譜-質(zhì)譜條件 |
| 3.2.5 數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建 |
| 3.3 結(jié)果與討論 |
| 3.3.1 一級(jí)精確質(zhì)量數(shù)(MS1)指紋識(shí)別數(shù)據(jù)庫(kù) |
| 3.3.2 二級(jí)HCD碎片離子(MS2)定性確證譜圖庫(kù) |
| 3.3.3 精確質(zhì)量數(shù)分析 |
| 3.3.4 色譜保留時(shí)間分析 |
| 3.3.5 同分異構(gòu)體鑒別 |
| 3.3.6 數(shù)據(jù)庫(kù)篩查參數(shù)的設(shè)置與驗(yàn)證 |
| 3.4 本章小結(jié) |
| 4 高分辨質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)庫(kù)的應(yīng)用研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料與方法 |
| 4.2.1 儀器與設(shè)備 |
| 4.2.2 試劑與耗材 |
| 4.2.3 樣品準(zhǔn)備與前處理 |
| 4.2.4 色譜-質(zhì)譜條件 |
| 4.2.5 高通量篩查流程 |
| 4.2.6 數(shù)據(jù)分析 |
| 4.3 結(jié)果與討論 |
| 4.3.1 樣品前處理方法優(yōu)化 |
| 4.3.2 基質(zhì)效應(yīng)評(píng)價(jià) |
| 4.3.3 方法的線性范圍、檢出限以及定量限 |
| 4.3.4 回收率與精密度 |
| 4.3.5 實(shí)際樣品篩查驗(yàn)證 |
| 4.4 本章小結(jié) |
| 5 市售動(dòng)物源食品中獸藥殘留篩查分析 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料與方法 |
| 5.2.1 儀器與設(shè)備 |
| 5.2.2 試劑與耗材 |
| 5.2.3 樣品準(zhǔn)備與前處理 |
| 5.2.4 儀器分析條件 |
| 5.2.5 數(shù)據(jù)分析 |
| 5.2.6 獸藥殘留高通量篩查與分析檢測(cè) |
| 5.3 結(jié)果與討論 |
| 5.3.1 市售大宗動(dòng)物源食品中獸藥殘留篩查確證結(jié)果 |
| 5.3.2 市售大宗動(dòng)物源食品中獸藥殘留含量分析 |
| 5.4 本章小結(jié) |
| 6 結(jié)論與展望 |
| 6.1 結(jié)論 |
| 6.2 展望 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄A 英文縮略表 |
| 附錄B 獸藥數(shù)據(jù)庫(kù)信息 |
| 附錄C 方法的線性關(guān)系、檢出限以及定量限 |
| 附錄D 10類(lèi)基質(zhì)中128種獸藥的回收率和精密度 |
| 攻讀碩士學(xué)位期間承擔(dān)的科研任務(wù)及主要成果 |
| 致謝 |
（7）解毒清熱宣肺法治療兒童重癥支原體肺炎臨床療效及免疫功能的研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符號(hào)說(shuō)明 |
| 文獻(xiàn)綜述 |
| 兒童重癥支原體肺炎的西醫(yī)診治現(xiàn)狀 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 兒童重癥支原體肺炎的中醫(yī)認(rèn)識(shí)及研宄現(xiàn)狀 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 前言 |
| 臨床研究 |
| 研究?jī)?nèi)容及方法 |
| 1研究對(duì)象 |
| 2 診斷標(biāo)準(zhǔn) |
| 3 篩選標(biāo)準(zhǔn) |
| 4 研究方法 |
| 5 療效評(píng)價(jià) |
| 6 統(tǒng)計(jì)方法 |
| 研究結(jié)果 |
| 1 一般情況分析 |
| 2 臨床療效比較 |
| 3 炎癥指標(biāo)比較 |
| 4 D-二聚體水平比較 |
| 5 免疫指標(biāo)比較 |
| 6 纖維支氣管鏡鏡下改變比較 |
| 7 肺內(nèi)外并發(fā)癥情況 |
| 討論分析 |
| 1 解毒清熱宣肺法治療SMPP毒熱閉肺證立題依據(jù) |
| 2 研究結(jié)果分析 |
| 結(jié)語(yǔ) |
| 參考文獻(xiàn) |
| 致謝 |
| 附錄 |
| 1 療效評(píng)價(jià)積分量表 |
| 2 SMPP毒熱閉肺證病例收集表 |
| 在學(xué)期間主要研究成果 |
（8）梅毒螺旋體耐藥基因及分子流行病學(xué)研究（論文提綱范文）
| 中英文縮寫(xiě) |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 梅毒螺旋體大環(huán)內(nèi)酯及四環(huán)素耐藥基因檢測(cè) |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 3.結(jié)果 |
| 討論 |
| 結(jié)論 |
| 第二章 梅毒螺旋體分子流行病學(xué)研究 |
| 第一節(jié) 梅毒螺旋體ECDCT基因型研究 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 3.結(jié)果 |
| 討論 |
| 結(jié)論 |
| 第二節(jié) 梅毒螺旋體tp0548新基因型Qn鑒定與分析 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 3.結(jié)果 |
| 討論 |
| 結(jié)論 |
| 全文小結(jié) |
| 文獻(xiàn)綜述 梅毒螓旋體耐藥基因及分子流行病學(xué)研究進(jìn)展 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 在讀期間發(fā)表文章 |
| 致謝 |
（9）加米霉素對(duì)牛源多殺性巴氏桿菌藥動(dòng)藥效學(xué)同步模型研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 多殺性巴氏桿菌的研究進(jìn)展 |
| 1.1.2 牛呼吸道綜合征 |
| 1.1.3 加米霉素的研究進(jìn)展 |
| 1.1.4 PK/PD同步模型研究進(jìn)展 |
| 1.2 研究目的與意義 |
| 2 材料與方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 菌種和試驗(yàn)動(dòng)物 |
| 2.1.2 藥品與試劑 |
| 2.1.3 儀器與設(shè)備 |
| 2.1.4 溶液配制 |
| 2.1.5 培養(yǎng)基和計(jì)數(shù)板的制備 |
| 2.2 方法 |
| 2.2.1 加米霉素HPLC-MS/MS檢測(cè)方法的建立 |
| 2.2.2 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌體外抗菌活性研究 |
| 2.2.3 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌半體內(nèi)PK/PD同步模型的研究 |
| 2.2.4 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌體內(nèi)PK/PD同步模型的研究 |
| 3 結(jié)果與分析 |
| 3.1 加米霉素HPLC-MS/MS檢測(cè)方法的建立 |
| 3.1.1 方法的選擇性 |
| 3.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍 |
| 3.1.3 回收率和變異系數(shù) |
| 3.1.4 檢測(cè)限和定量限 |
| 3.2 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌體外抗菌活性研究 |
| 3.2.1 多殺性巴氏桿菌生長(zhǎng)曲線的繪制 |
| 3.2.2 最小抑菌濃度、最小殺菌濃度的測(cè)定 |
| 3.2.3 加米霉素在MHII肉湯、黃牛血清中的靜態(tài)殺菌動(dòng)力學(xué)曲線 |
| 3.2.4 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌NM-5-7抗菌后效應(yīng)的測(cè)定 |
| 3.3 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌半體內(nèi)PK/PD同步模型的研究 |
| 3.3.1 數(shù)據(jù)處理與PK/PD模型的構(gòu)建 |
| 3.3.2 加米霉素在黃牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征 |
| 3.3.3 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌的半體內(nèi)藥效 |
| 3.3.4 加米霉素半體內(nèi)PK/PD擬合結(jié)果 |
| 3.3.5 臨床給藥劑量的推導(dǎo) |
| 3.4 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌體內(nèi)PK/PD同步模型的研究 |
| 3.4.1 數(shù)據(jù)處理與PK/PD模型的構(gòu)建 |
| 3.4.2 加米霉素在肺部感染小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征 |
| 3.4.3 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌的體內(nèi)藥效 |
| 3.4.4 加米霉素體內(nèi)PK/PD擬合結(jié)果 |
| 3.4.5 體內(nèi)抗菌效應(yīng)參數(shù)計(jì)算結(jié)果 |
| 3.4.6 臨床給藥劑量的推導(dǎo) |
| 4 討論 |
| 4.1 加米霉素HPLC-MS/MS檢測(cè)方法的建立 |
| 4.2 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌體外抗菌活性研究 |
| 4.2.1 加米霉素體外MIC、MBC |
| 4.2.2 加米霉素在肉湯、血清中的靜態(tài)殺菌動(dòng)力學(xué)曲線 |
| 4.2.3 加米霉素體外PAE |
| 4.3 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌半體內(nèi)PK/PD同步模型的研究 |
| 4.3.1 組織籠模型 |
| 4.3.2 加米霉素在黃牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征 |
| 4.3.3 加米霉素PK/PD結(jié)合 |
| 4.4 加米霉素對(duì)多殺性巴氏桿菌體內(nèi)PK/PD同步模型的研究 |
| 4.4.1 小鼠肺部感染模型 |
| 4.4.2 加米霉素在肺部感染小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征 |
| 5 結(jié)論 |
| 6 創(chuàng)新之處 |
| 致謝 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 附錄 英文縮略表 |
| 攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文 |
（10）多拉菌素誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用研究（論文提綱范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 1 前言 |
| 1.1 食管癌 |
| 1.1.1 食管癌簡(jiǎn)介 |
| 1.1.2 食管癌的診治現(xiàn)狀 |
| 1.2 細(xì)胞凋亡 |
| 1.2.1 細(xì)胞凋亡簡(jiǎn)介 |
| 1.2.2 細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路 |
| 1.2.3 細(xì)胞凋亡與腫瘤防治 |
| 1.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物 |
| 1.3.1 藥物分類(lèi)及抗菌機(jī)制 |
| 1.3.2 臨床應(yīng)用 |
| 1.3.3 多拉菌素 |
| 1.4 本課題的研究?jī)?nèi)容 |
| 1.5 本課題的技術(shù)路線 |
| 1.6 本課題研究目的與意義 |
| 2 材料與方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.1.1 細(xì)胞及裸鼠 |
| 2.1.2 主要儀器設(shè)備 |
| 2.1.3 主要試劑 |
| 2.1.4 主要試劑配制方法 |
| 2.2 實(shí)驗(yàn)方法 |
| 2.2.1 細(xì)胞培養(yǎng) |
| 2.2.2 MTT實(shí)驗(yàn) |
| 2.2.3 細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn) |
| 2.2.4 倒置顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài) |
| 2.2.5 透射電鏡觀察細(xì)胞形態(tài) |
| 2.2.6 細(xì)胞周期分析 |
| 2.2.7 細(xì)胞凋亡檢測(cè) |
| 2.2.8 Western blotting實(shí)驗(yàn) |
| 2.2.9 體內(nèi)增殖實(shí)驗(yàn) |
| 2.2.10 統(tǒng)計(jì)分析方法 |
| 3 結(jié)果分析 |
| 3.1 DOR在體外對(duì)食管癌細(xì)胞増殖的影響 |
| 3.2 DOR對(duì)食管癌細(xì)胞遷移能力的影響 |
| 3.3 DOR對(duì)食管癌細(xì)胞的形態(tài)影響 |
| 3.4 透射電鏡下食管癌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu) |
| 3.5 DOR對(duì)食管癌Eca109 細(xì)胞周期的影響 |
| 3.6 DOR對(duì)食管癌Eca109 細(xì)胞凋亡的影響 |
| 3.7 DOR對(duì) Eca109 細(xì)胞中凋亡蛋白表達(dá)量的影響 |
| 3.8 DOR對(duì)食管癌動(dòng)物模型的影響 |
| 3.8.1 DOR對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的影響 |
| 3.8.2 HE染色結(jié)果 |
| 3.8.3 TUNEL染色結(jié)果 |
| 3.8.4 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果 |
| 4 討論 |
| 4.1 DOR對(duì)食管癌細(xì)胞增殖的抑制作用 |
| 4.2 DOR誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞周期阻滯的可能性分析 |
| 4.3 DOR誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制 |
| 4.4 DOR對(duì)荷瘤裸鼠模型的體內(nèi)研究 |
| 5 結(jié)論 |
| 致謝 |
| 參考文獻(xiàn) |
| 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文 |
四、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物研究進(jìn)展（論文參考文獻(xiàn)）
- [1]大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物非抗菌作用及其在支氣管擴(kuò)張癥治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 王昊. 國(guó)際兒科學(xué)雜志, 2021(10)
- [2]殺黑星菌素的生物合成研究[D]. 張園. 淮北師范大學(xué), 2021(12)
- [3]豬組織中多類(lèi)抗菌藥物多殘留檢測(cè)方法研究[D]. 王宏宇. 天津農(nóng)學(xué)院, 2021(08)
- [4]七大河流中優(yōu)先控制藥物毒性分析及其源頭削減工藝評(píng)估[D]. 李燕. 哈爾濱工業(yè)大學(xué), 2021
- [5]鳥(niǎo)—胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群的亞種鑒定和藥敏特征以及耐藥表型與基因型相關(guān)性研究[D]. 李遠(yuǎn)春. 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所, 2021(01)
- [6]動(dòng)物源食品中獸藥殘留的高通量篩查方法研究[D]. 郭添榮. 成都大學(xué), 2021(07)
- [7]解毒清熱宣肺法治療兒童重癥支原體肺炎臨床療效及免疫功能的研究[D]. 侯月. 北京中醫(yī)藥大學(xué), 2021(01)
- [8]梅毒螺旋體耐藥基因及分子流行病學(xué)研究[D]. 寇彩霞. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 2021(02)
- [9]加米霉素對(duì)牛源多殺性巴氏桿菌藥動(dòng)藥效學(xué)同步模型研究[D]. 楊慶穩(wěn). 東北農(nóng)業(yè)大學(xué), 2020(04)
- [10]多拉菌素誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用研究[D]. 王曉興. 東北農(nóng)業(yè)大學(xué), 2020(04)
標(biāo)簽：分枝桿菌論文; 基因合成論文; 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)論文; 藥品論文;